乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）亚型预后较差，治疗选择有限。这些亚型的侵袭性被认为与癌细胞干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TICs）的扩张有关。CSCs/TICs是一群具有自我更新能力、能够形成肿瘤的细胞，它们在化疗后富集，与癌症复发、转移和化疗耐药密切相关。因此，深入理解CSCs/TICs的维持机制对于开发有效的治疗策略至关重要。近年来，研究发现小泛素样修饰（SUMO）途径在乳腺癌和结肠癌中CSCs/TICs的维持中起着关键作用。SUMO化是一种可逆的翻译后修饰过程，通过SUMO蛋白与目标蛋白上的赖氨酸残基结合来调节蛋白质的功能。然而，SUMO化在乳腺癌发生和CSCs/TICs维持中的具体作用机制尚不清楚。

近日，国际权威期刊Developmental Cell上在线发表了题为“Sumoylated Etv1 establishes mouse mammary cancer stem cells that support tumorigenesis by non-stem cancer cells”的最新研究成果，该研究揭示了SUMO化途径在乳腺癌发生和CSCs/TICs维持中的重要作用。研究发现，抑制SUMO途径可以阻断由Neu介导的乳腺癌发生，并抑制CSCs/TICs的功能，而对正常乳腺干细胞无影响。通过转录组分析，研究者发现SUMO化的Etv1对肿瘤发生至关重要。在SUMO途径被抑制后，通过与SUMO1或SUMO2融合构建的SUMO模拟Etv1蛋白能够恢复具有肿瘤发生能力的干细胞样表型，而SUMO抵抗型Etv1蛋白则建立了增殖性、非肿瘤性细胞。混合实验表明，干细胞样细胞能够诱导非干细胞发生肿瘤。该研究结果表明，SUMO化的Etv1对于维持CSCs/TICs表型是必需的，且干细胞与非干细胞之间的相互作用对于肿瘤发生至关重要。

研究者利用携带未激活的Neu基因的小鼠模型，模拟人类乳腺癌的发生。通过给予小分子SUMO抑制剂（如anacardic acid，AA），发现AA处理显著延长了小鼠的无肿瘤生存期，从205天延长至290天。此外，通过体内限制稀释肿瘤发生实验，发现AA处理的小鼠肿瘤中CSCs/TICs的频率从1/92显著降低至1/200万。这些结果表明，SUMO抑制能够有效抑制乳腺癌的发生，可能通过抑制CSCs/TICs实现。

为了特异性研究SUMO途径对乳腺癌发生的影响，研究者构建了条件性敲除（CKO）Ube2i（编码SUMO E2连接酶Ubc9）的小鼠模型。结果表明，Ube2i的缺失并未影响正常乳腺干细胞的功能，小鼠的乳腺发育和泌乳能力均正常。然而，Ube2i缺失的小鼠在超过一年的时间内未发生乳腺癌，而对照组小鼠的平均潜伏期约为139天。这进一步证实了SUMO途径在乳腺癌发生中的关键作用，而对正常乳腺干细胞无显著影响。

通过转录组分析，研究者发现SUMO化的Etv1在Neu介导的乳腺癌发生中起着关键作用。Etv1是PEA3家族的转录因子，其SUMO化能够调节其转录活性。研究者构建了SUMO模拟和SUMO抵抗型Etv1蛋白，发现SUMO化的Etv1能够恢复肿瘤发生能力，而非SUMO化的Etv1则不能。此外，SUMO化的Etv1能够建立具有干细胞样特性的细胞，而非SUMO化的Etv1则建立增殖性、非肿瘤性细胞。这些结果表明，Etv1的SUMO化状态决定了细胞的命运，对于维持CSCs/TICs表型至关重要。

研究者进一步探索了干细胞与非干细胞之间的相互作用。通过将SUMO化的Etv1和非SUMO化的Etv1细胞混合接种到免疫缺陷小鼠中，发现混合细胞能够形成比单独的非SUMO化Etv1细胞更大的肿瘤。这表明，干细胞样细胞能够通过某种机制促进非干细胞的增殖和肿瘤发生。此外，从混合肿瘤中分离的肿瘤球形成效率显著高于单独的非SUMO化Etv1细胞，进一步证实了干细胞与非干细胞之间的相互作用对于肿瘤发生的重要性。

综上所述，该研究揭示了SUMO化途径在乳腺癌发生和CSCs/TICs维持中的关键作用。SUMO化的Etv1是维持CSCs/TICs表型的关键因素，而SUMO抵抗型Etv1则建立了增殖性、非肿瘤性细胞。此外，干细胞与非干细胞之间的相互作用对于肿瘤发生至关重要。这一发现不仅增进了我们对乳腺癌发生机制的理解，还为开发针对SUMO途径的新型抗癌治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索SUMO化在其他癌症类型中的作用机制，并开发特异性的小分子SUMO抑制剂，以实现更精准的癌症治疗。

图 本研究模式图

原始出处：

Sumoylated Etv1 establishes mouse mammary cancer stem cells that support tumorigenesis by non-stem cancer cells. Dev Cell. 2025 Apr 25:S1534-5807(25)00207-2. doi: 10.1016/j.devcel.2025.04.005. Epub ahead of print. PMID: 40315856.

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