肾细胞癌手术后辅助治疗是一个具有挑战性的研究领域，历史上成功有限，尽管已经测试了多种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)，但在这种情况下只有舒尼替尼在两项随机试验中显示出疗效优势，尽管舒尼替尼在S-TRAC试验中显示出疾病无进展生存期(PFS)的显著改善，但在ASSURE试验中未观察到总生存期(OS)的延长，2021年之前，舒尼替尼是美国唯一批准用于高危复发肾细胞癌辅助治疗的药物，全球范围内尚无其他高证据支持的治疗方法。帕博利珠单抗是一种抗程序性死亡蛋白1(PD-1)抗体，2021年被批准用于手术后中高危或高危复发肾细胞癌患者的辅助治疗，其批准基于KEYNOTE-564试验中观察到的显著PFS改善，其他研究还探索了肾细胞癌手术后辅助使用免疫检查点抑制剂的策略，包括使用PD-L1抗体阿替利珠单抗单药治疗1年，以及使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗6个月，但这两项试验均未显示出PFS的改善，KEYNOTE-564试验的先前分析中，OS数据尚不成熟，该篇文章报告了该试验的第三次预设中期分析结果。

方法

该研究是一项3期、双盲、随机对照临床试验，研究时长约为1年，研究参与者为手术后无疾病证据的透明细胞肾细胞癌患者，研究将参与者以1:1的比例随机分为两组，一组接受帕博利珠单抗200mg治疗，另一组接受匹配的安慰剂治疗，每3周一次，最多17个周期，直到疾病复发、出现不可接受的毒性反应或参与者撤回同意，该研究的主要终点为研究者评估的疾病无进展生存期，次要终点包括总生存期、安全性、患者报告结果等。

研究结果       

研究显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗可以显著降低38%的死亡风险，并在统计学上显著提高关键次要终点总生存期，在48个月时，帕博利珠单抗组的总生存率为91.2%，而安慰剂组为86.0%，与之前的分析一致，帕博利珠单抗可以持续改善疾病无进展生存期，在48个月时，帕博利珠单抗组的无进展生存率为64.9%，而安慰剂组为56.6%。亚组分析：帕博利珠单抗的生存期改善在关键亚组中保持一致，包括M0期中高危和M1 NED状态患者。后续治疗：帕博利珠单抗组较少接受后续治疗，这可能是由于帕博利珠单抗组疾病无进展生存期更长，复发更少。

安全性

帕博利珠单抗组的不良事件发生率高于安慰剂组，分别为79.1%和53.0%，帕博利珠单抗组严重不良事件的发生率也更高，为20.7%，而安慰剂组为11.5%，帕博利珠单抗组中103例(21.1%)参与者因不良事件停药，而安慰剂组中仅11例(2.2%)，帕博利珠单抗组中免疫介导的不良事件和输液反应的发生率为36.5%，而安慰剂组为7.3%帕博利珠单抗组中出现了10例治疗相关的严重不良事件，这些事件都发生在2021年之前，帕博利珠单抗的安全性概况与之前的报道一致，在辅助治疗中，其不良事件发生率高于安慰剂，需要考虑到这些安全性风险，但与某些VEGFR-TKIs相比，帕博利珠单抗的停药率较低。

结论

术后使用帕博利珠单抗辅助治疗可显著提高透明细胞肾细胞癌患者的总生存期，与安慰剂相比，死亡风险降低38%，帕博利珠单抗的疾病无进展生存期改善持续存在，与之前的分析一致，在关键的亚组中，帕博利珠单抗的生存期改善也保持一致，帕博利珠单抗组后续治疗较少，可能是由于疾病无进展生存期更长，帕博利珠单抗的总体安全性概况与之前的报道一致，不良事件发生率高于安慰剂，因此需要考虑到这些安全性风险，但与某些VEGFR-TKIs相比，帕博利珠单抗的停药率较低，这些结果进一步支持在肾细胞癌手术后高危复发患者中使用帕博利珠单抗作为标准辅助治疗。

原始出处

Choueiri Toni K, et al. 2024. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine 390:1359-1371.

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