降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）水平有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险。然而大多数ASCVD患者未能达到指南所要求的LDL-C目标。目前，他汀类药物被认为是降低胆固醇的首要治疗选择。对于那些在接受他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然较高、或无法耐受他汀类药物治疗的患者来说，新型降胆固醇药物的治疗至关重要。

阻断前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的药物已被证明是高效且耐受性良好的治疗高胆固醇血症的方法。在不同的患者群体中，无论既往是否使用过他汀类药物治疗，这类疗法均能将LDL-C水平持续降低50%~70%，并能改善心血管结局。英克司兰钠注射液（inclisiran）是一种靶向PCSK9的新型小干扰RNA（siRNA）降脂疗法，可抑制PCSK9的合成，作用时间长，给药方便（1年2次皮下注射）。

第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）正在如火如荼地进行着，会议期间，一项关于该疗法的研究（VICTORION-INITIATE）公布，结果显示，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，相比常规治疗，“inclisiran-first”策略（在接受最大耐受他汀类药物治疗且未能达到LDL-C＜70 mg/dL的情况下，立即加用inclisiran治疗）可以更大幅度降低LDL-C（330天时LDL-C百分比变化：-60.0% vs -7.0%；P<0.001）。该项研究同时入选特色临床研究（Featured Clinical Research，FCR）专场，研究结果同步发表于JACC。

截图来源：ACC官网

这项前瞻性、随机、多中心、开放标签的3b期试验，目的是在接受最大耐受他汀类药物治疗或对他汀类药物不耐受的ASCVD患者中，评估“inclisiran-first”策略与常规治疗（根据研究者判断进行的其他降脂治疗）相比在实现充分降脂方面的效果。

该研究纳入年龄≥18岁、既往单独接受最大耐受他汀类药物治疗、LDL-C≥70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥100 mg/dL的ASCVD患者，并将450例患者按1:1比例随机分配至“inclisiran-first”组（inclisiran+常规治疗；n=225）或常规治疗组（n=225）。患者中位年龄为67岁，其中30.9%为女性。这些患者基线平均LDL-C水平为97.4 mg/dL。随访时间330天。主要终点为LDL-C较基线的百分比变化和他汀类药物停药率（在既往没有他汀类药物不耐受的情况下，他汀类药物停用≥30天的比例）。

与常规治疗相比，“inclisiran-first”策略使LDL-C从基线至第330天显著降低（LDL-C百分比变化：-60.0% vs -7.0%；P<0.001）。此外，“inclisiran-first”组的他汀类药物停药率并不劣于常规治疗组（6.0% vs. 16.7%；治疗差异-10.6%，97.5% CI -18.3%~-3.0%）(非劣效CI界值+15.0%）。

在次要结局方面，330天时，“inclisiran-first”组与常规治疗组相比，更多患者达到了LDL-C目标，且两组安全性相似：

• LDL-C降低≥50%：69.8% vs. 5.3%（P<0.001）。

• LDL-C <70 mg/dL：81.8% vs. 22.2%（P<0.001）。

• LDL-C <55 mg/dL：71.6% vs. 8.9%（P<0.001）。

• 复合主要心血管不良事件（MACE）：2.7% vs. 2.2%。

• 两组中治疗相关不良事件（TEAE）和严重TEAE发生率相似（分别为62.8% vs. 53.7%和 11.5% vs. 13.4%）。

总的来说，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，与常规治疗相比，“inclisiran-first”策略使LDL-C更低，同时也没有阻碍他汀类药物的使用或引起新的安全问题。

参考资料

[1] 403-08 - Comparison Of An “Inclisiran First” Strategy With Usual Care In Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results From The VICTORION-INITIATE Randomized Trial. Retrieved Apr 06, 2024 from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10973/presentation/22715

[2] Michael J. Koren, et al., (2024). An Inclisiran First Strategy vs Usual Care in Patients with Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, DOI: 10.1016/j.jacc.2024.03.382

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