长期以来，骨缺损和骨不连都是复杂的临床问题，给患者和医疗保健系统带来了巨大负担。其中一个关键解决方案在于身体的骨再生能力。骨形态发生蛋白9（BMP9）又被称为生长分化因子2（GDF2），是骨再生过程中的关键因素。尽管人们知道BMP9能够将间充质干细胞（MSCs）分化为骨细胞，但其促进血管形成的确切机制——骨骼再生的一个关键步骤，仍然是一个未解之谜。

重庆医科大学第一附属医院Junyi Liao/Wei Huang教授团队在本刊发表了题为“LncRNA H19 mediates BMP9-induced angiogenesis in mesenchymal stem cells by promoting the p53-Notch1 angiogenic signaling axis”的研究论文，揭示了lncRNA H19在BMP9诱导的血管生成中对骨骼再生机制的作用。主要发现:

1. H19表达与BMP9诱导的MSCs分化

研究显示，在BMP9刺激下，H19在MSCs中高表达。随后研究者构建了H19敲低并且不影响 BMP9表达的MSCs细胞系。发现沉默 H19抑制了早期成骨分化并抑制了BMP9诱导的基质矿化。此外，H19的下调显著抑制了BMP9诱导的Runx2、OC和Col1a1的表达。这些发现强调了 H19 在 BMP9 介导的 MSCs 成骨分化中的关键作用。

2. H19下调与BMP9诱导的MSCs血管生成

研究发现在BMP9的刺激下，MSCs分泌生长因子诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）迁移，而H19的下调减弱了这些影响。此外，BMP9诱导的VEGFa分泌和 CD31 阳性细胞（CD31+）数量也因 H19 下调而抑制。这些结果表明，降低 H19 水平可以抑制 BMP9 诱导的 MSCs 血管生成（图1）。

图1. 沉默H19减弱BMP9诱导的MSCs成骨分化（原文中Figure1）。

3. H19下调对 BMP9 诱导的血管生成和随后的异位骨形成的影响

流式细胞实验揭示了由于 H19 下调导致 BMP9 诱导的 CD31+ 细胞显著减少。研究者进行了MSCs皮下植入实验，micro-CT成像以及组织学分析显示 H19 下调显著延迟了BMP9 诱导的骨体积增长，导致 BMP9诱导的骨矿物密度（BMD）减少，并减少BMP9诱导的血管生成（图2）。

图2. H19 的下调减弱了 BMP9 诱导的血管生成并导致异位骨形成（原文中Figure 3）。

4. 机制性见解：H19在BMP9诱导的血管生成中通过p53和Notch1 激活的作用

研究发现 H19不影响总p53蛋白质水平，但降低了磷酸化的p53，RNA免疫沉淀（RIP）分析验证H19和p53蛋白结合（图3）。此外，研究还发现与BMP9诱导血管生成相关的Notch1的mRNA水平被H19的下调所抑制。研究者推测H19可能通过p53介导的Notch1激活影响BMP9诱导的MSCs血管生成。

图3. H19通过直接相互作用促进BMP9诱导的 p53 磷酸化 （原文中Figure 5）。

这一开创性的研究为H19在调控MSCs中BMP9诱导的血管生成中的重要作用提供了证据。通过探索H19如何与p53互动激活血管生成信号轴，可能为骨缺损和骨折的有效治疗提供新的途径， 给患者带来希望。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001118

引用这篇文章：

Du C, Cheng Q, Zhao P, et al. LncRNA H19 mediates BMP9-induced angiogenesis in mesenchymal stem cells by promoting the p53-Notch1 angiogenic signaling axis. Genes Dis. 2023;10(3):1040-1054. 

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