定义

VHL综合征（Von Hippel-Lindau syndrome），是一类VHL基因(位于染色体3p25.3)胚系突变引起的常染色体显性遗传病，以发生在中枢神经系统和视网膜的血管母细胞瘤及透明细胞肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤为特点。

 病因学及发病机制

VHL综合征是由染色体3p25.3上的VHL基因的杂合性致病序列变异引起的，这些变异分布在三个外显子上。其中，错义突变是最常见的，但无义突变、微缺失/插入、剪接位点突变和大面积缺失也会发生。在VHL基因中，已经发现了超过1000个的突变。VHL综合征的异质性临床表现也反映了胚系突变的多样性。

VHL肿瘤抑制基因的突变失活是导致他们在不同器官部位发生肿瘤的遗传易感性的原因，目前认为VHL蛋白失活导致缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIF）病理性堆积，从而激活下游信号通路，导致一系列促癌基因的表达是该病的主要发病机制。但VHL蛋白的失活或丢失导致肿瘤转化的具体机制还不清楚。

 流行病学

年发病率为每10万人2.8例。

 临床特征

VHL综合征在家系内和家系间存在明显的表型差异，不同患者各器官肿瘤发生风险不同。我国患者中枢神经系统受累率最高(61.3%)，其次为胰腺(46.7%)、肾脏(42.7%)、视网膜(22.3%)和肾上腺(13.0%)。

各器官表现如下：

1、中枢神经系统/视网膜：血管母细胞瘤

• VHL综合征相关肿瘤中最常见（约80%）；发生于神经系统时好发部位依次是小脑、脊髓和脑干等；

• 视网膜血管母细胞瘤发病平均年龄25岁，中枢神经系统血管母细胞瘤平均年龄29岁；

• 临床表现主要取决于肿瘤位置和对周围组织压迫的程度，血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的死亡原因。

镜下形态：肿瘤由肿瘤性间质细胞及大量小血管两种成分组成，肿瘤细胞胞浆丰富，富于脂质，具有一定多形性。

2、肾：多发性肾囊肿，透明细胞肾细胞癌

• 病变通常主要表现为双侧多发的囊肿或肿瘤；

• VHL综合征相关肾囊肿与普通肾囊肿不同，囊壁和囊液中可能有癌细胞，有转变为肾癌的潜在风险，需严密随访；

• VHL综合征相关肾细胞癌发病平均年龄37岁（散发性肾癌患者为61岁），病理类型几乎都是透明细胞肾细胞癌；

• 肾细胞癌是VHL综合征患者最重要的临床表现之一，70%VHL综合征患者在70岁后会发展成肾细胞癌；

• 转移性肾细胞癌是VHL综合征死亡的主要原因。

镜下形态（透明细胞肾细胞癌）：肿瘤细胞排列呈巢状，具有透明胞浆，伴有丰富薄壁血管网。

3、肾上腺：嗜铬细胞瘤

• VHL综合征患者中发病率约20%，发病平均年龄34岁，90%以上发生在肾上腺；

• 可表现为单侧多发，也可为双侧多发，累及双侧肾上腺的概率约为44%。

镜下形态：上皮样肿瘤细胞排列呈巢状，胞浆丰富、嗜碱性，核多形性明显，细胞巢周纤细的纤维血管性间质包饶，可见色素。

4、胰腺：囊肿、肿瘤

• 相关病变包括多发性囊肿（71%）、浆液性囊腺瘤（15%）、神经内分泌肿瘤（5-17%）；

• 平均发病年龄34岁；

• 超过90%的患者临床症状不明显，极少数造成内、外分泌不全。

镜下形态（浆液性囊腺瘤）：肿瘤呈多房囊性，囊壁衬覆单层立方或扁平上皮细胞，细胞无异型，胞浆透亮，核圆居中、大小一致。

5、内耳：内淋巴囊肿瘤

• VHL综合征患者中发病率约10%；

• 国外报道发病平均年龄22-40岁；

• 临床表现为不同程度的听力受损、耳鸣、眩晕等。

镜下形态：细胞呈囊状、乳头状排列，囊壁衬覆单层立方/柱状上皮细胞，胞浆丰富，嗜酸性，空泡状，核无多形性及核分裂像。

6、生殖系统病变

• 男性患者常表现为附睾囊腺瘤，女性患者常表现为子宫阔韧带囊腺瘤；

• 极少见，常表现为家族性的发病模式；

• 65%的患者累及双侧，18%的患者发生于单侧；

• 一般不引起症状，通常不影响生育功能。

镜下形态（附睾乳头状囊腺瘤）：肿瘤呈乳头状排列，细胞胞浆丰富，透明，空泡状。

 亚型

 诊断标准及预测因素

临床诊断标准：

VHL综合征相关肿瘤包括：

中枢神经系统/视网膜的血管母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤、内淋巴囊肿瘤、男性的附睾囊腺瘤及女性的阔韧带囊腺瘤等。

• 有明确家族史的患者，存在以上肿瘤之一即可诊断。

• 无家族史的患者，出现至少2个中枢神经系统/视网膜的血管母细胞瘤或者1个中枢神经系统/视网膜的血管母细胞瘤并存在其他VHL综合征相关肿瘤之一即可诊断。

基因诊断标准：

目前认为基因诊断是确诊VHL综合征的金标准，若患者存在VHL基因致病性突变时即可诊断。若为新发突变，应进一步在mRNA和蛋白水平检测其引起的功能改变，以明确其致病性。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失，且存在嵌合体现象，基因检测时应予考虑。

预测因素：

当患者符合以下条件之一时，考虑疑似VHL综合征，应进行基因检测：单发的视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤，家族性或双侧嗜铬细胞瘤，家族性或多发或早发的肾癌以及内淋巴囊肿瘤。

所有基因确诊的患者均应尽早规律筛查，我国VHL综合征患者家系中存在遗传早现现象，即子代比亲代发病更早，症状更重，故在对家系患者的监测中，对子代的关注时间应予以适当提前。

 预后及治疗

VHL综合征患者预后较差，我国VHL综合征患者中位生存期为男62岁，女69岁，影响患者预后的因素主要是首发年龄、是否有家族史以及基因突变类型。

中枢神经系统的血管母细胞瘤和肾细胞癌是该疾病最主要的死亡原因。

手术切除是VHL综合征相关肿瘤治疗的首选方案。

贝组替芬（Belzutifan）是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准用于VHL综合征全身治疗的药物。

Tags： 【衡道丨病例】一文详解！Von Hippel-Lindau综合征如何诊断？