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慢性组织损伤可诱导纤维化发生,而持续性纤维化则导致不可逆的并发症(例如肝硬化和肝衰竭),每年造成超过100万人死亡。肝损伤常导致炎症反应,并进一步活化肝星状细胞(HSCs)。HSCs通过分泌细胞外基质蛋白在肝纤维化的过程中起到关键作用。持续的炎症反应是纤维化过程的关键因素,导致肝部组织瘢痕化并最终导致多个器官衰竭。NLRP3炎性小体与肝纤维化和其他急性/慢性肝病的联系已经被广泛报道。
印度国家药学教育与研究所的Gopabandhu Jena教授团队在本刊发表了题为“Mechanisms of NLRP3 inflammasome-mediated hepatic stellate cell activation: Therapeutic potential for liver fibrosis”的综述,揭示了NLRP3炎性小体在肝纤维化发病机理中的核心作用并提出治疗策略。
1. NLRP3炎性小体的结构与激活
NLRP3炎性小体由NLRP3蛋白、ASC、pro-caspase-1等组成,在介导免疫反应中扮演了关键角色,并在免疫系统结构中起到了基石的作用。NLRP3炎性小体的激活受到多种细胞和环境信号的共同调控(图1)。其激活包括经典和非经典两个主要途径,而经典途径因其依赖于NLRP3-ASC-caspase-1轴而备受关注。
图1.NLRP3 炎症小体激活机制。
2.NLRP3炎性小体与HSCs的活化
NLRP3炎性小体存在于HSCs的细胞质中,其被激活后导致IL-1β信号传导和HSCs的活化。活化的HSCs分泌了各种因子,引起炎症反应的加剧,免疫细胞的趋化性、基质降解改变,并导致纤维化发生(图2)。
图2.NLRP3 炎症小体介导的HSCs激活和肝纤维发生。
3.针对关键组分的抑制剂
在探索NLRP3炎性小体的复杂迷宫中,研究者们已经确定了IL-1β这一关键的下游分子。IL-1β已被证实能抑制类风湿性关节炎。然而目前使用的抑制剂有局限性,不能有效地解决NLRP3介导的细胞焦亡。ASC是连接 NLRP3 和 caspase-1 的接头分子,介导大多数炎症小体的组装和激活。像IC-100和diacerein这样的药物因其对ASC的潜在抑制效应而受到关注。同样地,caspase-1作为细胞因子释放的关键因素,也一直是抑制的目标。然而,许多抑制剂由于肝脏毒性和其他不良反应,距离临床应用尚有一定距离。
总之,肝脏疾病,特别是肝纤维化、肝硬化和肝癌,仍然是全球性的健康问题。目前的治疗方法主要集中在NLRP3驱动的疾病上。特定的NLRP3抑制剂已显示出治疗肝纤维化的潜力,但在效能和安全性上还不尽如人意。研究人员相信,进一步的研究,特别是抑制剂化学结构的优化,可以为更安全、更有效的治疗方法铺平道路。针对NLRP3炎症小体的抑制剂提供了一个具有广阔前景的治疗方向,可能为全球数百万受肝脏纤维化影响的人们带来希望。
文章来源
免费全文下载链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304221001707
引用这篇文章:
Charan HV, Dwivedi DK, Khan S, et al. Mechanisms of NLRP3 inflammasome-mediated hepatic stellate cell activation: Therapeutic potential for liver fibrosis. Genes Dis. 2023;10(2):480-494.
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