摘要：嗜酸性粒细胞白血病合并心源性栓塞､Löffler心内膜炎为主要表现的病例较罕见,早期正确诊断和及时治疗可改善预后｡当患者存在神经功能缺损症状且伴嗜酸性粒细胞增高,应积极寻找脑梗死少见病因型,必要时完善骨髓涂片检查､白血病相关融合基因检测及对Löffler心内膜炎及心室内血栓的排查｡该例以心源性栓塞､Löffler心内膜炎为主要表现的嗜酸性粒细胞白血病患者,经积极治疗原发病,症状改善,嗜酸性粒细胞降至正常｡本研究总结患者病例资料,并结合文献复习,希望提高临床医师对该罕见病的认识｡

高嗜酸性粒细胞增多症是指间隔时间超过1 个月的2 次外周血检查显示嗜酸性粒细胞计数> 1. 5 × 109 / L 和(或)组织病理学检查提示嗜酸性粒细胞增多为特征的一类疾病,其发病率尚无明确数据,根据国际肿瘤疾病分类法2004—2015年数据,年龄调整后的发病率为0. 4 / 100万｡高嗜酸性粒细胞增多症主要分为四类:肿瘤性(克隆性)､继发性(反应性)､意义未定(特发性)和遗传性(家族性),其中嗜酸性粒细胞白血病是肿瘤性(克隆性)高嗜酸性粒细胞增多症类型之一｡嗜酸性粒细胞白血病是一种罕见的白血病,常累及心脏､肺及神经系统,其引起的脑梗死属于脑梗死病因分型中的其他病因型,为罕见类型｡我们报道1例以心源性栓塞､Löffler心内膜炎为主要表现的嗜酸性粒细胞白血病患者,并进行文献复习,希望提高临床医师对该病的认识｡

患者

男,56岁,因“头痛､头晕伴视物模糊3d”于2023年7月31日入住南昌大学第二附属医院神经内科｡患者于入院前3 d无明显诱因出现头痛､头晕,伴视物模糊､右侧肢体麻木,自行休息1 d后症状无好转,遂就诊于当地县医院,头部CT示左侧颞叶､枕叶低密度病灶,诊断为急性脑梗死｡予抗血小板聚集､调脂等药物治疗1 d,症状无好转,为进一步诊治转入南昌大学第二附属医院｡既往身体健康｡入院时神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,床旁手试法粗测视野示右侧同向偏盲,双侧瞳孔等大等圆,直径3. 0 mm,对光反射灵敏｡双侧面纹对称,伸舌居中;右侧肢体痛触觉略减退｡四肢肌力Ⅴ级,肌张力正常;双侧巴宾斯基征阴性;颈软,克尼格征､布鲁辛斯基征阴性｡美国国立卫生研究院卒中量表评分2分(粗测试视野右侧同向偏盲､右侧肢体轻度感觉减退),改良Rankin量表(mRS)评分3分｡入院后血常规示白细胞计数7. 03 × 109 / L[参考范围(3. 5 ~9. 5)× 109 / L],嗜酸性粒细胞绝对值3. 05 × 109 / L[参考范围(0. 1 ~ 0. 4)× 109 / L],嗜酸性粒细胞百分比43. 4%(参考范围0. 4% ~ 8. 0%);尿､大便常规均正常;糖化血红蛋白6. 6%;D-二聚体3. 85 mg / L,凝血四项正常;餐后2 h血糖11. 1 mmol / L｡入院初步诊断:急性脑梗死｡给予阿加曲班抗凝､阿托伐他汀调脂稳定斑块､改善脑循环等治疗｡8月1日,超声心动图:左心室乳头肌水平以下至心尖部心内膜增厚,回声增强并可见蜂窝状稍高回声区,考虑左室心腔内血栓形成,卵圆孔未闭,二尖瓣轻度反流,三尖瓣微量反流,左室舒张功能减低;结果提示,结合血常规结果考虑Löffler心内膜炎可能,左室心腔内血栓形成(图1a)｡心腔超声造影:左心腔乳头肌水平至心尖段血栓｡8月3日,头部MRI + MR血管成像(MRA):左侧颞､枕叶及丘脑急性脑梗死(图1b ~ 1d),脑内散在缺血灶,轻度脑动脉粥样硬化,右侧椎动脉纤细(图1e)｡8 月3 日,南昌大学第二附属医院血液内科会诊,考虑为高嗜酸性粒细胞增多症,建议完善骨髓穿刺活检等检查｡经患者及家属知情同意签字后行骨髓穿刺术｡8月4 日,骨髓涂片细胞学检查+彩色图像分析示骨髓增生活跃,粒红比正常,粒系增生,可见部分细胞质内颗粒增多､增粗及空泡变性,嗜酸性粒细胞比例明显增高(占40%),巨核细胞增生活跃伴成熟障碍,血小板减少,未见寄生虫及特殊细胞(图1f)｡上腹部彩色多普勒超声:脂肪肝,脾大,余未见明显异常｡8月4 日,抗核抗体谱､抗中性粒细胞胞浆抗体谱､风湿四项､血清寄生虫抗体､颈部动脉彩色多普勒超声结果均未见异常｡修正诊断:高嗜酸性粒细胞增多症,心源性脑栓塞,Löffler心内膜炎,左心室附壁血栓形成,2 型糖尿病,脾大｡8月5日,给予口服醋酸泼尼松片40 mg 1 次/ d｡8 月7 日,达疗程停用阿加曲班抗凝治疗,考虑存在左心室血栓,予以皮下注射低分子肝素钙4 100 U 1次/ d｡24 h动态心电图:窦性心律,偶发房性早搏､部分未下传,偶发室性早搏,ST-T改变,心率变异性低于正常范围｡8月9 日,白血病相关融合基因检测结果为FIP1L1-PDGFRA基因阳性;复查血常规示嗜酸性粒细胞绝对值2. 49 × 10 9 / L,较入院时有所下降｡8 月10 日,血液内科再次会诊后诊断为嗜酸性粒细胞白血病(FIP1L1-PDGFRA 基因阳性),建议口服伊马替尼100 mg 1次/ d｡患者自诉头晕､头痛较入院前缓解,视野范围较入院前部分恢复｡8月11日,复查血常规示嗜酸性粒细胞绝对值0. 54 × 109 / L,已接近正常值范围;超声心动图示左心室心尖稍高回声区,考虑Löffler心内膜炎可能;左心室心尖部血栓较8月1日缩小;卵圆孔未闭,二尖瓣轻度反流,三尖瓣微量反流;左心室舒张功能减低｡经住院治疗2周,患者头晕､头痛较前明显缓解,视野缺损范围明显缩小,无视物模糊;美国国立卫生研究院卒中量表评分0 分,mRS评分0 分｡复查嗜酸性粒细胞有所下降､超声心动图检查血栓缩小,患者好转出院｡出院诊断:嗜酸性粒细胞白血病(FIP1L1-PDGFRA基因阳性),急性脑梗死(心源性栓塞型),Löffler心内膜炎,左心室附壁血栓形成,2型糖尿病,先天性卵圆孔未闭,脾大｡出院时嘱患者继续服用阿托伐他汀钙片20 mg /次1 次/晚,醋酸泼尼松片40 mg /次1次/ d,华法林钠片3 mg /次1次/ d,甲磺酸伊马替尼100 mg /次1次/ d;每月定期复查血常规､凝血功能国际化标准比值､超声心动检查等,并在血液内科及神经内科随诊｡出院后,醋酸泼尼松片每2 周减1 片,最后以最低剂量维持治疗,若嗜酸性粒细胞计数在正常范围､心内膜炎及心室内血栓好转且无其他新发症状可考虑逐渐停激素治疗｡8月29日,患者无头晕､头痛以及视野缺损症状,嗜酸性粒细胞降至正常值范围,超声心动图示Löffler 心内膜炎治疗后复查,左心室心尖部血栓较8月11日缩小,卵圆孔未闭,左心房饱满,二尖瓣､三尖瓣轻度反流,主动脉瓣微量反流;左心室舒张功能减低,心包腔少量积液｡嘱患者继续服用醋酸泼尼松片35 mg /次1次/ d､华法林抗凝､阿托伐他汀钙片稳定斑块､甲磺酸伊马替尼治疗等,继续每月定期随诊｡住院期间及出院后随访的白细胞计数及嗜酸性粒细胞结果见表1｡

讨论

本例患者以突发头晕､头痛､视物模糊入院,头部CT､MR诊断为急性脑梗死,进行病因筛查时,排除了动脉粥样硬化等常见病因,但因外周血嗜酸性粒细胞数增多､Löffler心内膜炎及心室内血栓引起了我们的重视｡外周血嗜酸性粒细胞增多相关脑梗死常见影像学表现为皮质及皮质下多发､散在的缺血灶,多分布于边缘区､分水岭区及分水岭外血流分布区域,具体发病机制尚未明确,可能与嗜酸性粒细胞诱导的内皮毒性､局部血栓形成､嗜酸性血管炎､血栓前状态和高凝状态或心脏微栓塞等相关｡本例患者影像学显示左侧大脑后动脉支配区枕叶､颞叶及丘脑梗死,与文献报道不相符,可能是嗜酸性粒细胞增多引起心内膜受损,心室内血栓形成,最终导致心源性栓塞｡

临床中存在对外周血嗜酸性粒细胞增多的相关疾病认识不足｡Löffler心内膜炎又称嗜酸性粒细胞增多性心内膜炎,其发展过程分为三个阶段,即第一阶段为心肌细胞急性炎性坏死期(患病1 ~ 2 个月),主要特点是嗜酸性粒细胞浸润心脏组织､脱颗粒和释放有毒蛋白质;第二阶段为血栓形成期(患病10个月后),主要特点是血管内皮损伤和血栓形成以及可能导致的瓣膜功能障碍;第三阶段为纤维化瘢痕形成(患病1 ~ 2 年后),血栓被纤维化取代,纤维化可涉及心内膜､瓣膜和腱索,心脏内皮细胞和瓣膜发生纤维化并增厚,可出现因纤维化瘢痕所致或二尖瓣直接受累所致的二尖瓣关闭不全,其具体发病机制尚未明确｡嗜酸性粒细胞浸润可造成多脏器损害,最严重的有血栓形成､心肌损伤､呼吸衰竭和神经系统受累等｡因此,本例患者治疗的关键在于原发病及对症处理,治疗目标首先是减轻嗜酸性粒细胞介导的心脏损伤,防止不良血栓事件,避免形成纤维化,控制临床症状;其次是将嗜酸性粒细胞降至正常范围｡

多项研究表明,伊马替尼可作为FIP1L1-PDGFRA 基因阳性嗜酸性粒细胞白血病的首选治疗,推荐剂量为100 ~400 mg/ d,直至临床､血液学和分子生物学完全缓解｡皮质类固醇药物可缓解嗜酸性粒细胞白血病症状,预防疾病进展｡有研究表明,建议在伊马替尼治疗前7 ~10 d预防性使用皮质类固醇药物｡当出现左心室血栓时,抗凝治疗尤为重要｡近年来,多项研究对左心室血栓抗凝治疗药物的选择存在争议,但左心室血栓抗凝治疗传统上依然选择华法林｡

总之,嗜酸性粒细胞白血病是一种罕见病,合并心源性栓塞､Löffler心内膜炎为主要表现的病例更为罕见,尽早识别并诊断该疾病是临床工作的难点,及时治疗嗜酸性粒细胞白血病(FIP1L1-PDGFRA基因阳性)可以获得较好预后｡当患者存在神经功能缺损症状且伴嗜酸性粒细胞增多时,应积极寻找病因,治疗原发病｡

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