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约25%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在KRAS突变,其中约14%为KRASG12C突变,约27%-42%的KRASG12C突变NSCLC患者在诊断时即出现脑转移,相较于无KRAS突变的患者,存在KRAS突变的NSCLC脑转移患者预后较差,且脑转移进展率较高,阿达格拉西布(MRTX849)是一种选择性结合KRASG12C开关II口袋的抑制剂,已在多个临床前模型中显示中枢神经系统穿透性和颅内肿瘤消退,以及生存期延长。该研究的主要目的是评估阿达格拉西布在NSCLC脑转移患者中的颅内临床活性和安全性。
方法
该研究入组标准为KRASG12C突变的NSCLC患者,存在未治疗的脑转移,神经系统稳定,无症状,ECOG体能状态为0-1,患者接受阿达格拉西布单药治疗,剂量为600mg口服,每日两次。主要终点为安全性、颅内临床活性,次要终点为全身临床活性、总生存期、1年生存率。
研究结果
共入组25例患者,中位随访时间为13.7个月,安全性:所有患者出现治疗相关不良事件(TRAE),其中40%出现3级TRAE,4%出现4级TRAE,无5级TRAE,最常见中枢神经系统特异性TRAE为味觉异常(24%)和头晕(20%)。颅内疗效:RECIST v1.1标准评估,确认颅内客观反应率(ORR)为42%,疾病控制率(DCR)为90%,中位颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月,中位颅内总生存期(OS)为11.4个月。全身疗效:全身ORR为30%,中位PFS为5.3个月,中位OS数据未提供。
结论
阿达格拉西布是首个在KRASG12C突变NSCLC脑转移患者中前瞻性证明颅内活性KRASG12C抑制剂,包括持续响应,阿达格拉西布显示出可管理的安全性特征,中枢神经系统特异性TRAE较少,这些发现支持阿达格拉西布继续用于治疗KRASG12C突变NSCLC脑转移患者的临床开发,然而,由于该研究为探索性研究,随访时间有限,入组样本量较小,且排除了体能状态较差的患者,因此需要进一步分析以阐明阿达格拉西布的最佳治疗时机和顺序,KRYSTAL计划正在进行中,以评估阿达格拉西布在不同线治疗中的效果,包括脑转移未经治疗的患者。
原始出处
Marcelo V. Negrao et al.,Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases. JCO 41, 4472-4477(2023).
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