遗传性酪氨酸血症I型（HT1）是一种由于延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷导致酪氨酸分解受阻进而危及生命的遗传疾病。目前唯一能挽救HT1患者生命的治疗药物是尼替西农，然而该药物需要严格限制食谱并伴有多种副作用，使得患者难以坚持治疗。

比利时布鲁塞尔自由大学Colemonts-Vroninks Haaike教授团队在本刊发表了题为“Short-term nitisinone discontinuation of hereditary tyrosinemia type 1 mice causes metabolic alterations in glutathione metabolism/biosynthesis and multiple amino acid degradation pathways”的研究快讯，该研究强调了在HT1小鼠模型中暂时停用尼替西农治疗所带来的复杂代谢后果。主要发现如下:

1. NRF2应激反应途径的激活

研究发现，在短期停用尼替西农期间，HT1小鼠模型中许多与肝脏疾病、肝损伤、肝再生和肝癌有关的基因的改变（图1A）。NRF2应激反应途径被激活，这种激活主要由氧化负担增加驱动，并与肝细胞损伤相关联。NRF2途径是抗氧化应答的关键调节器，结果表明即使是短暂中断尼替西农治疗也会引起显著的氧化应激，可能对HT1患者的肝脏健康和疾病管理产生重要影响。

图1. 停止尼替西农治疗7天后HT1小鼠的转录和代谢分析。 

2.谷胱甘肽和酪氨酸代谢的影响

研究表明，短期停用尼替西农不仅会影响酪氨酸的直接代谢，还影响了谷胱甘肽这一重要的抗氧化剂的生物合成和循环（图1C）。"侧链（side-chain）"代谢物的存在进一步表明了对生物转化第二相反应的影响，这些反应对于代谢产物的解毒和排泄至关重要。这些发现强调了各个代谢途径之间的相互联系性以及尼替西农停用后可能出现广泛代谢干扰。

3. 临床意义和未来方向

作者团队通过研究短期停用尼替西农治疗的代谢后果强调了持续治疗对防止代谢失衡和潜在肝脏损伤非常重要。此外，作者还阐述了未来可开展更深入探索长期中断治疗效果以及减轻尼替西农副作用的策略，从而改善患者的依从性和预后。

总之，这项研究强调了在HT1小鼠模型中暂时停用尼替西农治疗的复杂代谢后果。这些见解对于理解治疗依从性和中断在HT1患者中的广泛影响至关重要，并可能指导更有效的管理策略，以应对这一危及生命的疾病。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222003142

引用这篇文章：

Haaike CV, Brendan NP, Sven VL, et al. Short-term nitisinone discontinuation of hereditary tyrosinemia type 1 mice causes metabolic alterations in glutathione metabolism/biosynthesis and multiple amino acid degradation pathways. Genes Dis. 2023;10(5):1759-1762.

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