尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，对于局部晚期或转移性尿路上皮癌，铂类药物化疗是标准一线治疗方案，尽管如此，目前尚未有治疗方案能够超越铂类药物化疗在提高总生存期方面的效果，恩福单抗是一种针对nectin-4的抗体-药物偶联物，帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，两者单独使用已显示出一定的生存益处，预实验研究显示恩福单抗和PD-1抑制剂联合使用具有协同抗肿瘤活性，因此有必要开展临床试验验证其在未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的效果，该研究的目的在于比较恩福单抗+帕博利珠单抗与铂类药物化疗的效果，以期为未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供更优的治疗选择。

方法

该研究是一项全球、开放标签、III期随机对照试验，共有886例未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者参与，受试者被随机分配到恩福单抗+帕博利珠单抗组(442例)和化疗组(444例)，恩福单抗+帕博利珠单抗组：每3周给予恩福单抗1.25mg/kg，帕博利珠单抗200mg，化疗组：每3周给予吉西他滨1000mg/m2，顺铂70mg/m2或卡铂4.5-5mg/ml.min，主要终点为无进展生存期和总生存期。

研究结果

恩福单抗+帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为12.5个月，显著长于化疗组的6.3个月（HR=0.45，P<0.001），恩福单抗+帕博利珠单抗组的中位总生存期为31.5个月，显著长于化疗组的16.1个月（HR=0.47，P<0.001），恩福单抗+帕博利珠单抗组的客观缓解率为67.7%，显著高于化疗组的44.4%（P<0.001），恩福单抗+帕博利珠单抗的生存优势在各亚组中均保持一致，恩福单抗+帕博利珠单抗组后续治疗以铂类药物化疗为主，而化疗组则以抗PD-1/PD-L1治疗为主。

安全性

恩福单抗+帕博利珠单抗组和化疗组不良事件发生率相似，分别为97.0%和95.6%，恩福单抗+帕博利珠单抗组严重不良事件发生率低于化疗组，分别为55.9%和69.5%。恩福单抗+帕博利珠单抗组最常见的不良事件为外周感觉神经病变(50.0%)、瘙痒(39.8%)和脱发(33.2%)，化疗组最常见的不良事件为贫血(56.6%)、中性粒细胞减少(41.6%)和恶心(38.8%)。恩福单抗+帕博利珠单抗组严重不良事件以皮疹(7.7%)、高血糖(5.0%)和中性粒细胞减少(4.8%)为主，化疗组严重不良事件以贫血(31.4%)、中性粒细胞减少(30.0%)和血小板减少(19.4%)为主。大多数严重不良事件可以通过剂量调整进行管理。

结论

恩福单抗和帕博利珠单抗联合使用在未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中表现出显著的生存益处，较化疗具有更好的无进展生存期和总生存期，且该治疗方案的安全性良好，不良事件发生率与之前报道一致。因此，恩福单抗和帕博利珠单抗联合使用有望成为未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗方案。

原始出处

Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.

Tags： NEJM：恩福单抗联合帕博利珠单抗显著改善未经治疗的晚期尿路上皮癌患者生存期