新的证据揭示了造血干细胞向巨核细胞的直接分化途径(直接途径)，除了经典的通过一系列限制性造血祖细胞的分化途径(逐步途径)。这就提出了巨核细胞形成的两种替代途径的重要性问题。

2024年3月5日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞研究员/李玥莹研究员和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授/程辉研究员合作团队在在Immunity 在线发表题为“Differentiation route determines the functional outputs of adult megakaryopoiesis”的研究论文，该研究率先开发出了高效区分两种分化路径的谱系示踪系统，并结合单细胞测序和功能验证，全面解析了成体HSCs的分化路径与MKs产量和功能之间的关系。

巨核细胞(MKs)是一种大的血细胞，其主要功能是产生用于止血和凝血的血小板。除了血小板生成，MKs还作为造血干细胞(HSCs)的一个生态位，参与先天免疫和适应性免疫。单细胞RNA测序(scRNA-seq)已经解码了MK的细胞异质性，并证实了人类和小鼠中存在血小板生成、生态位支持和免疫MK亚群。然而，在各种条件下控制MKs功能专门化的机制仍不清楚。

在典型的成人造血层次模型中，MK和MK前体细胞(MkPs)通过多能祖细胞(MPPs)和一系列限制性祖细胞(包括普通髓系祖细胞(CMPs)和MK和红细胞祖细胞(MEPs))从HSCs分化。最近，一种额外的巨核生成模型被提出，其中HSCs(或MPPs)直接分化为MkPs，而不涉及谱系电位的逐步减少。该模型得到了体内条形码、单HSCs分化和单HSCs移植实验等一系列证据的支持。

直接分化模型不仅修改了人们对造血路线图的理解，而且提出了一个问题，即为什么造血干细胞或MPPs通过一系列受限祖细胞分化，尽管它们可以直接分化成相同的谱系。已经证明HSCs或MPPs通过直接分化途径产生MkPs和MK的动力学速度比通过逐步分化途径更快。然而，这并不一定意味着MkPs通过直接分化途径以更快的动力学产生，因为逐步分化途径上的MkPs位于MEPs的下游，而不是HSCs或MPPs。因此，不同的分化途径是否在不同条件下产生不同动力学的MkPs和MK，目前尚不清楚。

机理模式图（图源自Immunity ）

体外分化和体内移植试验表明，限制性祖细胞是短暂的，对造血有短暂的贡献。然而，研究表明，造血干细胞下游存在的长寿祖细胞是大多数成年期稳定造血的主要驱动因素。这些长寿祖细胞是否包括限制性祖细胞(CMPs、单磷酸鸟苷[GMPs]、MEPs和/或CLPs)尚不清楚。虽然在过去的十年中已经建立了HSC和MPPs特异性的命运定位系统，但限制性祖细胞特异性的命运定位系统，特别是诱导型的，尚未建立，这使得很难比较通过和绕过限制性祖细胞的分化途径。

该研究构建了能够区分通过直接和逐步分化途径产生的造血细胞的遗传系统，通过该系统比较了不同途径产生的MKs的数量和功能输出。研究发现巨核细胞通过两种途径产生，在稳态下具有相当的动力学和数量。命运定位巨核细胞的单细胞RNA测序显示，直接和逐步途径分别促进了生态位支持和免疫巨核细胞，但共同促进了血小板生成巨核细胞。来自这两种途径的巨核细胞表现出不同的活性，并受到化疗和炎症的不同调节。该研究将分化途径与巨核细胞的异质性联系起来。不同的分化途径导致不同功能的巨核细胞亚群的不同组合，以适应不同的生理需求。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员是本文的责任通讯作者，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞研究员/李玥莹研究员，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授/程辉研究员为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院-中国科学院分子细胞科学卓越创新中心联合培养博士生李晶晶，中国科学院北京基因组研究所博士生刘景坤为并列第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心SPF动物平台和细胞技术平台为本工作提供了大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00082-7

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