历史悠久的细菌疗法

早在公元300–400年，中医就揭示了一种使用粪便细菌治疗疾病的方法，这是已知最早的人类细菌治疗方法。20世纪90年代，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准非疫苗治疗细菌原位治疗膀胱癌症，代表着现代医学在大规模临床应用方面取得了重大进展。近年来，人们越来越认识到工程菌作为生物传感、药物递送和治疗平台的潜力。

尽管前景巨大，但工程菌目前的临床转化能力仍然有限。首先，工程菌易受苛刻的体内条件的影响，如胃肠道的酸性和酶促环境，导致给药后细菌活力显著丧失。其次，位于细菌表面的抗原蛋白和细菌产生的分泌物很容易引发免疫反应，导致宿主组织过度炎症和损伤。第三，各种因素，如定植抗性、宿主免疫反应和缺乏合适的生态位限制细菌在靶点的移植，从而降低长期临床有效性。最后，尽管工程细菌可以通过响应代谢副产物和蛋白质表达的变化来用作生物传感器，但由此产生的生物发光信号往往很弱，无法直接传输到体外，因此限制了它们在实时原位环境中用作生物传感器的潜力。

为了解决上述问题，人们对工程细菌的表面装饰和封装（或称“微胶囊化”）进行了大量的研究。例如，微胶囊化被证明可以通过抵抗胃肠道中的酸性和避免免疫系统清除来提高工程细菌的体内存活率。表面修饰可以增强细菌对靶组织的植入或粘附。此外，功能性微胶囊化可以提高组织靶向性和细菌的反应性。然而，事实上，大多数微胶囊化方法都是菌株特异性的，这限制了它们的通用性，并增加了临床转化过程中的总体成本和复杂性。最后，微胶囊化细菌在治疗后很难完全清除，因为它们会迁移并穿透周围组织，从而使潜在的感染和其他副作用无法控制。

最新综述

而在另一方面，细菌的宏观封装（Macroencapsulation）是一类新兴的方法，通过利用比单个细菌大数千到数百万倍的宏观封装材料和器件来改善工程细菌的免疫隔离、导航、滞留和其他功能。这一概念最初应用于细胞治疗，后来扩展到细菌的体内递送。细菌宏观封装载体包括水凝胶基质、微针和胶囊，它们可以通过透皮、口服和其他递送途径辅助细菌治疗。宏封装与其他功能单元的可移植性和系统集成也使其有望用于可穿戴设备的开发，而与无线电子元件的结合也可远程控制细菌以及接收传感信号。值得注意的是，大多数大封装系统与多种细菌菌株兼容，大大降低了总体成本和负担。最后，通过物理隔离和限制细菌，宏封装还可限制细菌扩散到组织中，并促进治疗后的细菌清除，从而提高细菌治疗的安全性。有鉴于此，浙江大学南科望研究员、顾臻教授和麻省理工学院Robert Langer教授等人讨论了细菌封装的设计原理，并比较了基于不同功能的微封装和宏封装。然后，作者回顾了用于透皮和口服应用的宏胶囊细菌系统的最新实例。认识到胃肠道微生物群的重要性及其在工程细菌治疗中的关键作用，作者还比较了旨在增强口服细菌在胃肠道中的植入和安全性的封装策略。总之，作者希望通过该综述激发医疗设备和微生物学界探索下一代集成细菌器件以推动传感和治疗的发展。相关工作以“Macroencapsulated bacteria for in vivo sensing and therapeutics”为题发表在Matter。

【文章要点】

一、设计原则

细菌的宏封装可应用于更广泛的菌株类型、更精确的细菌定位控制、更广泛的体内驻留以及治疗后更安全的去除。与在分子基础上修饰细菌不同，宏包封提供了毫米到厘米规模的平台，可以在相对固定的身体位置储存受控数量的细菌。微电子技术的最新进展也允许包括无线信号处理和传输能力首次从植入的设备实时读出细菌生物发光信号。尽管对宏封装细菌的研究仍处于初级阶段，但本文仍然概述了一些可行的宏胶囊设计标准、材料和组件，以发挥如隔离、停留、导航和通信等独特功能（图1）。

图1 设计原则

二、体内应用

与肿瘤内或静脉注射的微胶囊细菌相比，宏封装细菌在肿瘤上的使用要少得多。这可能是由于宏封装细菌失去了致瘤性（自主运动性），而这是细菌治疗抗肿瘤效果的关键。然而，最近的研究已经开始使用大分子封装的细胞来治疗肿瘤，这可能意味着宏封装细菌在肿瘤治疗中也具有开发潜力。在本节中，作者回顾了宏封装细菌在不同递送途径中的传感和治疗应用（图2），同时还总结了相应的封装材料和递送形式。此外，作者也进一步讨论了与长期植入式细菌装置（植入式）相关的挑战。

图2 宏封装细菌的不同递送途径与应用

三、口腔给药细菌的人工植入

成功的细菌植入取决于细菌的活性、定植能力和停留时间。尽管许多报道的工程细菌是通过口服进行给药的，但它们在到达小肠（胃肠道微生物群最常见的植入部位）之前会受到消化酶、胃酸和宿主免疫系统的攻击，这会显著降低它们的活力和成功植入的机会。为了解决这些问题，已经开发了各种基于材料的方法来保护活性物质和大分子，包括微电机，微胶囊和表面涂层。然而，在到达胃肠道的预定位置后，它们仍然面临着多重挑战，例如来自宿主微生物群的耐药性和肠上皮细胞的快速脱落时间，这进一步阻碍了长期植入。因此，在本节中，作者讨论并比较了增强口服细菌植入的各种策略及其性能指标（图3）。

图3 口腔细菌植入的几种方法

结论与展望

细菌的宏封装为分离细菌细胞提供了一种通用的可控解决方案，以减轻免疫原性和毒性。然而，对这一途径的探索带来了新的挑战，包括宏封装系统的安全问题、对装载细菌数量的限制以及减少整体设备尺寸的必要性。

作者指出，解决这些问题需要跨学科合作。高度生物相容性生物防护材料的持续发展有望为这一方向提供新的视角。工程细菌基因编辑方面的进一步发现可以为扩展这些细菌的稳定性和生存能力提供见解。此外，利用微胶囊化方法提供的几何形状和材料的设计自由度，可以促进为特定部位（包括肿瘤、皮肤和胃肠道的各个部分）创建量身定制的递送系统。胃肠道是人体内最密集的微生物群，通过口腔很容易进入。然而，由于苛刻的pH条件、持续的蠕动、上皮脱落和对天然胃肠道微生物群定植的抵抗，它也是最具挑战性的环境之一。将工程细菌与胃肠道滞留系统（如星形可摄入装置）相结合，提供了一种潜在的解决方案，可以克服胃肠道中的上述挑战，实现治疗性小分子的连续原位生产或在胃肠道中进行数月的长期生物传感。此外，通过基因工程、表面修饰和使用酸性缓冲材料，人们相信细菌在恶劣的胃环境中的存活率可以进一步提高。

对于未来的应用，工程细菌有可能通过基因工程提供理想的平台，用于整合传感和治疗能力，实现闭环治疗。因此，集成到宏封装系统中的电子元件可以与这些细菌协作，提供额外的传感和控制功能。此外，开发具有外部响应性的宏胶囊系统可以实现细菌的远程操作，以控制药物释放和治疗干预。这些协同集成代表了未来有希望的研究方向，即构建一个检测生理信号的动态框架，根据个人需求定制治疗方法，以及远程和系统地指导治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(24)00052-3#%20

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