肠道细菌群的紊乱已被证明是克罗恩病的发生及复发重要病因之一。除细菌之外，肠道中还存在着大量的噬菌体与真核病毒，调控着肠道细菌群的结构与代谢，同时参与了肠道粘膜免疫稳态的维持。

2024年2月22日，中山大学附属第六医院左涛/吴小剑及昆明医科大学附属第一医院孙杨共同通讯在Nature communications 上联合发表题为“The gut ileal mucosal virome is disturbed in patients with Crohn’s disease and exacerbates intestinal inflammation in mice”的研究论文，该研究揭示了克罗恩病人小肠粘膜病毒群物种结构和功能的紊乱，以及粘膜病毒-细菌微生态网络的失调。

机制上，该研究发现克罗恩病患者小肠粘膜病毒（主要为噬菌体）能够通过重塑肠道细菌群和影响病毒-细菌微生态网络，激活宿主肠道粘膜抗微生物相关通路，在炎症性肠病中发挥致病作用。这些发现强调了粘膜病毒组在CD发病机制中的重要性，以及粘膜病毒组恢复在CD治疗中的重要性。

克罗恩病是一种以反复发作为特征的炎症性肠病亚型，与外源宿主因素（人口地理、饮食、药物和生活方式）和宿主生理病理因素（病程和表型）有着复杂的联系。虽然克罗恩病的确切原因尚不清楚，但肠道微生物群的紊乱已被证明与克罗恩病的发生发展息息相关。然而，现有的关于克罗恩病微生物群的研究大多是基于粪便菌群的研究，对肠道黏膜水平的病毒群改变或其在CD炎症中的致病性知之甚少。

研究队列的纳入及研究流程示意图（图源自Nature Communications ）

该研究首次揭示了小肠粘膜病毒群在人群中的高度异质化，发现其主要由Microviridae, unclassified Caudoviricetes family, Circovirida以及Anelloviridae（科水平）构成。研究通过比较克罗恩病患者与健康人群小肠粘膜病毒群发现前者粘膜病毒群出现了明显的紊乱，伴随着侵染病原菌噬菌体的显著缺失，以及Torque teno viruses（真核病毒）的显著扩张。同时，克罗恩病患者小肠黏膜病毒-细菌群微生态网络出现明显的失调，在健康人中普遍存在的以Bifidobacterium和Lachnospiraceae为核心的噬菌体-细菌互作网络被显著的削弱，而以Prevotella为核心的噬菌体-细菌互作网络在克罗恩病中被显著强化。

随后，研究发现在克罗恩病治疗药物中，相较于其他药物（包括5-氨基水杨酸，免疫抑制剂及糖皮质激素)，生物制剂的使用对克罗恩病小肠粘膜病毒群结构及粘膜病毒-细菌微生态网络的重建表现出最佳的恢复效果。其中，膨化食品的食用能够显著降低食用者的肠道粘膜病毒群的丰富度及多样性，而咖啡的饮用对肠道病毒群的功能恢复表现出积极影响。

最后，研究人员在DSS及TNBS肠炎模型中分别证实了克罗恩病患者小肠粘膜病毒在肠炎中的致病性。并揭示了肠道粘膜病毒群通过重塑肠道细菌群和肠道噬菌体-细菌群微生态，形成以Prevotella为核心的噬菌体-细菌群微生态网络，并激活肠道粘膜微生物感受/防御相关通路,促进肠炎进程。

该研究首次揭示了人体小肠粘膜病毒群的结构，其在克罗恩病患者中的紊乱，以及肠道粘膜病毒-细菌群微生物互作网络的失调在肠炎发生发展过程中的促炎作用。提示了在克罗恩病的临床治疗中，内镜下肠炎缓解与肠道微生态的重建的恢复是非同步的，而疾病缓解期肠道微生态的持续失调很可能会导致肠炎的复发，强调了克罗恩病临床治疗中重建肠道微生态的重要意义。

中山大学附属第六医院左涛研究员，吴小剑教授和昆明医科大学附属第一医院孙杨医生为该论文的共同通讯作者，中山大学附属第六医院博士生曹智睿，范德军，昆明医科大学附属第一医院孙杨医生为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、广州市重点研发计划、中山大学百人计划、云南省基础研究计划项目等项目资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45794-y

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