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01 DNA甲基化
在真核生物中,DNA甲基化是指DNA序列中胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的C-5位在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化作用下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,通过共价键结合的方式形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)。DNA甲基化作为一种相对稳定的修饰状态,可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA,是一种重要的表观遗传机制。
在哺乳动物细胞中,DNA的甲基化几乎完全发生在CpG二核苷酸的背景下,CpG以散在或高度聚集(CpG岛)两种形式存在,在正常组织里,70%~90%散在的CpG是被甲基修饰的,而CpG岛是未甲基化。大约60%的人类基因启动子与CpG岛相关,主要是未甲基化的。如果CpG岛被甲基化后,蛋白不能结合DNA,进而使转录沉默,基因不表达。研究表明,启动子区CpG岛的异常高度甲基化,使肿瘤抑制基因表达沉默,导致细胞异常增殖失去控制,最终导致宫颈癌变。
02 HPV感染与DNA甲基化
HPV包含三个功能区:编码早期蛋白的(E1-E7区),编码晚期蛋白(L1和L2)的晚期区域,以及LCR(长对照区)。早期蛋白参与HPV DNA的复制和转录,而晚期蛋白L1 和L2在生产性病毒周期结束时形成衣壳。
持续性HPV感染,病毒DNA整合到宿主基因组和/或游离型病毒 LCR 的表观遗传调控,早期基因的表达失调,晚期基因的表达丢失,会使低级别宫颈上皮内瘤变(LSIL)发展为高级别宫颈上皮内瘤变(HSIL),最终发展为宫颈癌。随之而来的是许多细胞事件:突变的累积、丧失细胞周期控制和宿主基因表达改变。最终进展导致浸润性癌症,完全转化的细胞获得移动特性,可以突破上皮基底膜的屏障并侵入其他组织。
HPV 持续感染和整合类似于打开表观遗传调控的大门,HPV癌蛋白E6、E7通过靶向多种细胞蛋白,参与 DNA 损伤通路的蛋白质以及细胞表观遗传机制(包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和 miRNA ),进而影响许多过程和信号通路。HPV利用这些机制来影响细胞增殖、宿主免疫反应和细胞凋亡,从而建立持续感染,通过表观遗传机制改变宿主基因转录。
在各种类型的HPV相关癌症中观察到细胞基因组异常甲基化,尤其是宫颈癌鳞癌中,大多数都是HPV依赖性的。
03 指南推荐 DNA甲基化
用于宫颈癌筛查
《IARC手册》将子宫颈癌的进展过程分为HPV感染、进展到癌前阶段、侵袭性癌症三个阶段。子宫颈癌在很大程度上可以通过接种疫苗、早期筛查、适当的随访和治疗来预防。在宫颈癌癌前病变阶段,《IARC手册》推荐DNA甲基化检测可用于宫颈癌筛查。
《WHO 宫颈癌筛查指南第二版》列举了未来宫颈癌筛查的三种检测方法,在分子检测策略中,推荐临床可以使用DNA甲基化等分子筛查技术进行筛查,识别可能患有子宫颈癌或子宫颈癌前期风险的人。
*本文(包括图片)仅供行业交流学习用,不作为医疗诊断依据。
参考文献
1.Human papillomaviruses in epigenetic regulations,Epub 2016 Sep 19.doi: 10.1016
2.DNA 甲基化预测宫颈癌及癌前病变的研究进展,国际妇产科学杂志 DOI: 10.12280/gjfckx.20230135
3.The IARC Perspective on Cervical Cancer Screening doi: 10.1056/NEJMsr2030640
4.WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention, second edition: use of mRNA tests for human papillomavirus (HPV)
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