2024年2月29日是第十七届国际罕见病日。以“关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上”为主题的第十七届国际罕见病日活动已于2月26日启动。

本次活动由中国罕见病联盟、全国罕见病诊疗协作网办公室、北京天竺综合保税区管委会、中华医学会罕见病分会、中国医院协会罕见病专业委员会、中国红十字基金会、北京罕见病诊疗与保障学会联合多家医院于2月26日至3月3日开展线上系列讲座和多学科讨论，线下主会场、义诊等活动，旨在提升诊疗能力、推动保障落地，给予患者关爱、提升社会关注，助力中国式现代化罕见病诊疗保障工作高质量发展。

2月26日，来自中国康复研究中心北京博爱医院的刘文青教授以《糖原贮积症诊断、治疗及康复》为题，进行了精彩讲述。本文梅斯医学将重点加以整理，分享给各位同道。

一：1例以胸闷为首发症状的糖原贮积症病例

患者女性，66岁。主因“间断胸闷4月余”于2022年07月12日经门诊收入医院。

患者4月余前无诱因出现胸闷，活动受限，休息后减轻、活动后加重，无发热，无咳嗽咳痰，无咯血，无夜间阵发性呼吸困难，无心悸，无下肢水肿，2月余前先后于北京某医院全科医学、神经内科、呼吸内科就诊，查隔肌超声检查示右侧膈肌动度显著减低(右膈肌呼气及吸气时幅度0.86cm，左侧膈肌呼气及吸气时幅度3.8cm)

肌电图及诱发电位检查示1.NCV:双上肢神经传导未见异常；2.SSR:四肢SSR波幅降低，HAMA结果分析:肯定有焦虑(≥7分)，肺功能示肺通气储备功能中度下降(MVV/pre46.3%)，肺弥散功能轻度下降，FeNO 24ppd。

胸部CT平扫示双肺散在慢性纤维条索、合并局部牵拉性支扩，双肺轻度肺间质增生改变，右肺中叶肺大泡，肺灌注显像未见明显肺栓塞征象，1月前于北京某医院就诊，查心电图示T波改变，超声心动图示各房室腔内径正常范围，左室射血分数正常，各瓣膜少量反流，冠脉造影示左前降支中段狭窄程度20%，运动平板阴性。

考虑冠脉动脉粥样硬化，予“琥珀酸美托洛尔、阿司匹林、普伐他汀”行冠心病二级预防，考虑“膈肌麻痹”，未特殊治疗，患者仍有胸闷症状，现为求进一步康复治疗入院，

既往史：47年前患有“淋巴结核”，应用药物治疗治愈，具体不详。22年前因“腺肌症”行“子宫切除术”。3年前开始出现四肢乏力，无晨轻暮重，无肌肉萎缩，无肌痛，无周期性，于外院就诊，查颈椎+椎动脉MRA示颈椎不稳，轻度骨质增生，C5椎体前上缘终板炎，C3/4、C4/5椎间盘膨出，C3/4双侧、C4/5左侧推间小关节骨质增生肥大性改变致相应椎间孔狭窄，头颈部MRA未见明确异常。

腰椎MRI示腰椎骨关节病，曲度变直，轻度骨质增生T9/10相邻部分椎体前缘、L4椎体前上缘终板炎，L3/4、L4/5、L5/S1双侧椎间小关节关节囊轻度水肿，L3/4、L4/5、L5/S1棘间韧带轻度水肿，应用“迈之灵”等治疗，仍有乏力症状未系统诊治。

高脂血症病史2年，规律口服“普伐他汀钠片40mgqn”。1年前因“夜间胸闷”于外院就诊，诊断“支气管哮喘、抑郁状态”，予“孟鲁司特钠10mg qn、劳拉西泮片 0.25mg qd、草酸艾司西酞普兰片 5mg qd”口服，自觉胸闷症状改善。

6月前“扶梯跌落”致“头皮软组织损伤”,胸椎+腰椎CT平扫示T10、T12、L1椎体骨质疏松性压缩性骨折，建议结合MRI观察椎体内部情况(近期?陈旧?)，胸椎、腰椎轻度退行性改变伴L4-5椎间盘轻度突出，

个人史：生于本地，否认长期外地居住史，否认疫区居留史否认特殊化学品及放射性接触史。否认吸烟、饮酒嗜好。婚育史:已婚，适龄婚育，育1女，配偶及孩子体健。15岁月经初潮，月经周期28天，经期3-4天，44岁因“子宫腺肌症行“子宫全切术”，已婚，适龄婚育，G1P1配偶体健。无巨大儿分娩史。

家族史：父母自然死亡，1姐姐1哥哥1弟弟体健。家族中否认遗传性疾病及类似病史。

入院查体：T:36.5°℃,BP:130/66mmHg，HR:86次/分,神志清楚，言语流利，双瞳等大，对光反射存在，口唇无青紫，咽不红，扁桃腺不大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，麦氏点无压痛，双下肢不肿。胸11、12、腰1棘突叩痛，颈前屈、后伸、侧屈关节活动范围小，巴氏征阴性。

入院诊断：膈肌麻痹(右侧)、肺部感染、支气管哮喘、冠状动脉粥样硬化、高脂血症、抑郁状态、焦虑状态、腰椎间盘突出、双膝骨关节病、子宫切除术后、胆囊切除术后、陈旧性淋巴结核。

患者胸闷目前考虑是膈肌麻痹(右侧)，原因待查。

01 膈肌麻痹原因有哪些？

1.脊髓疾病：脊髓外伤、脊髓血管病、运动神经元病等。

脊髓外伤：膈神经是颈丛的主要分支，主要起自第4预神经，也接受第3、5颈神经的分支，支配膈肌的唯一运动神经，该患者6月前“扶梯跌落”致“头皮软组织损伤”,未行颈椎影像学评估颈椎情况不能除外脊髓外伤致膈肌麻痹可能，入院后完善颈椎MRI进一步明确。

运动神经元病：上运动神经元病和下运动神经元病。

①脊髓性肌萎缩症，又称脊肌萎缩症(SMA)，常染色体隐性遗传病，SMN1基因纯合缺失或复合杂合突变引起SMN蛋白表达下降是其主要致病机制，主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力萎缩，临床分型分为5型，其中SMA IV型为成年型(极轻型)。一般于20-30岁以后发病，主要表现为缓慢发生的上下肢近端无力和肌肉萎缩，成年期都能够行走，寿命正常。该患者无家族史，目前肌萎缩，该疾病不能除外，必要时完善相关其因检测进一步排查。

②脊髓延髓肌萎缩(SBMA)：又称Kennedy病，一种少见的成人发病的性连锁隐性遗传下运动神经元病，其特征是缓慢进展的延髓面部、四肢肌肉无力和萎缩，一般为30-60岁发病，疾病初期多为非特异性症状，如姿势性震颤和肌肉痉挛，早期临床症状包括面部收缩震颤或言语不清，尤其是口周和舌头，肢体无力最常见，其次为延髓功能障碍，延髓肌受累可导致构音障碍和吞咽障碍，查体可见轻度的肌肉萎缩、束颤，肌力轻度减轻，肢体近端更明显，腱反射减弱或消失和感觉缺失，多数CK水平升高，电生理检查以广泛的慢性神经源性损害为最主要改变，多伴感觉和运动神经传导异常进展缓慢。

③肌萎缩侧索硬化(ALS)：一般中老年发病多见，我国发病年龄高峰在50岁左右，临床以进行性发展的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，部分ALS患者可伴有不同程度的认知和(或)行为障碍等额颞叶受累的表现，神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病，同芯针肌电图检查可证实进行性失神经和慢性失神经的表现。该患者胸闷及乏力为主要症状，肌力检查基本正常，肌张力正常，腱反射正常，无阵挛或病理征阳性等表现，外院已完善肌电图检查，暂不支持该诊断，必要时再行神经电生理检查。

脊髓血管病：症状包括脊髓短暂性缺血发作(间歇性跛行、下肢远端发作性无力为典型表现)、脊髓梗死(包括根性疼痛、迟缓性瘫痪感觉性共济失调等)、脊髓出血(突发剧烈背痛、截瘫、尿便障碍，病变水平以下感觉缺失等急性横贯性脊损伤的表现)、脊髓血管畸形(以突然发病和症状反复出现为特点，急性疼痛起病，有不同程度的截瘫、呈根性或传导性分布的感觉障碍及尿便障碍，少数已脊髓蛛网膜下腔出血为首发症状)、脊静脉疾病(少见、表现以突发背痛、下肢单瘫或截瘫、尿潴留等)。

该患者发病经过及临床表现与以上均不相符，暂不考虑，必要时可完善脊髓DSA、MRI及脊髓血管造影等进一步排查。

2.神经-肌肉接头疾病：重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、肉毒中毒等。

重症肌无力：该患者隔肌麻痹，无眼外肌受累，肌电图未提示波动性肌无力，目前检查未提示胸腺异常，必要时可完善胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明试验、抗AChR抗体、抗肌肉特异性受体络氨酸激酶(MuSK)抗体、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体及抗兰尼碱受体(RyR)抗体等进一步排查。

Lambert-Eaton肌无力综合征：该患者肌麻痹，无自主神经症状及反射消失，目前未发现肿瘤疾病，肌电图不支持，该病可能性较小。

吉兰-巴雷综合征是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，临床特征为急性起病，临床症状多在2周左右达到高峰，表现为多发神经根及周围神经损害，常有脑脊液蛋白-细胞分离现象，多呈单时相自限性病程。

该患者慢性病程无前驱事件,吉兰-巴雷综合征可能性小，必要时可完善腰穿行脑脊液检查。

4.骨骼肌接头疾病：各种炎性及非炎性肌病、周期性瘫痪等。

多发性肌炎(PM)：指各种原因引起的骨骼肌群的间质性炎性改变和肌纤维变性为特征的综合征。发病年龄多在30-60岁之间，病前多有感染或低热，主要表现为亚急性至慢性进展的对称性近端肌无力在数周至数月内逐渐出现肩胛带和骨盆带及四肢近端无力，表现为蹲位站立和双臂上举困难，常伴有肌肉关节部疼痛、酸痛和压痛，症状可对称或不对称，颈肌无力者表现抬头困难，部分患者可因咽喉部肌无力而表现为吞咽困难和构音障碍如呼吸肌受累可有胸闷及呼吸困难，少数患者可出现心肌受累，本病感觉障碍不明显，腱反射通常不减低，病后数周至数月可出现肌萎缩，约有20%的PM患者合并红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、风湿热和硬皮病等，约1/4的患者可并发恶性肿瘤。

该患者主要临床表现乏力、隔肌麻痹，肌电图不支持该病诊断，可完善血沉、CK、LDH、AST、ALT等，必要时肌肉活检进一步明确。

周期性瘫痪：是以反复发作的突发的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的一组疾病，发病时多伴有血钾含量的改变，分为低钾型、高钾型、正常血钾型，低钾型为常染色体显性遗传性疾病，青壮年男性多见常有饱餐、饮酒、剧烈肌肉运动诱因、常于凌晨熟睡中起病、病后6-24h达高峰，对称性四肢无力→软瘫，下肢重于上肢，近端重于远端，可出现呼吸肌瘫痪或快速型室性心律失常，血钾降低，ECG低钾改变。

该患者老年女性，乏力、胸闷、膈肌麻痹，血钾正常，暂不支持此诊断。

入院检查检验结果：

● ANA谱、ANCA、肿瘤标志物、便常规、ESR、凝血四项、甲功六项、CK、风湿免疫组项、骨代谢组项未示异常；

● 血气分析 pH 7.417 PCO2 36.6mmHg PO2 93.7mmHg；

● 血常规+CRP：白细胞数目 4.83*10^9/L，中性粒细胞百分比 60.6%，C反应蛋白 3.96mg/L;

● 生化：丙氨酸氨基转移酶 42.3U/L，肌酐(酶法) 39.6umol/L余阴性;

● 尿常规(干化学+沉渣)：尿潜血 +-；

● 心梗三联未示异常：D-二聚体未示异常：PCT未示异常；

● 肺功能示弥散功能轻度下降；FeNO 16ppd；

● 肝胆胰脾彩超示脂肪肝，胆总管增宽；

● 超声心动图示左室舒张功能减低(室间隔厚度6mm，射血分数69%，肺动脉内径24mm)；

● 下肢血管超声示下肢动脉硬化伴斑块形成，下肢静脉彩超未示异常；

● 头颅MRI示脑白质多发变性灶，右侧基底节区、右侧丘脑小变性灶，老年性脑改变，副鼻窦炎；

● 颈椎MRI示颈椎边缘轻度骨质增生，C3-5椎间盘略突出，颈椎后方竖脊肌明显萎缩；

● 头颅MRA未见明显异常；

● 骨密度示低骨量；

● 胸椎MRI示T10、T12-L1椎体骨折，胸椎退行性改变，胸椎后方竖脊肌明显萎缩、脂肪浸润；

● 腰椎MRI示T10、T12-L1椎体骨折，腰椎退行性改变，L4-S1椎间盘膨出，L3-S1椎体相对缘局部终板退变，骶管囊肿，腰椎竖脊肌明显萎缩、脂肪浸润，请结合临床，必要时随诊观察；

● 胸部CT平扫示右肺上叶陈旧病灶，边缘轻度支气管扩张，两肺下野局部肺组织膨胀不良，右肺中叶局部支气管扩张，右侧膈肌升高，竖脊肌明显萎缩；

● 腹部CT平扫示子宫术后，余腹部平扫未见明显异常，腹壁周围、腰椎、双侧髋关节周围肌肉明显萎缩，以竖脊肌、臀小肌明显，请结合临床；

● 膈肌超声提示右侧膈肌麻痹；

● 膈肌肌电图：双侧膈肌神经未见异常。

患者膈肌麻痹原因待查，竖脊肌明显萎缩。

该患者是否考虑为脊髓性肌萎缩症(SMA)?

脊髓性肌萎缩症(SMA)为常见的常染色体隐性遗传病，是以脊髓前角运动神经元退行性病变引起的肌肉萎缩无力与瘫痪为特征的疾病。主要影响肌肉组织和正常运动功能。

SMA根据发病年龄和病程不同，可分为5种类型：

0型：胎儿期发病，存活＜6个月，占比很低，表现为子宫内胎儿运动减少，窒息，出生时严重虚弱，需要呼吸机辅助，新生儿重症肌无力、早期呼吸衰竭、面瘫。

Ⅰ型：0-6个月时发病，存活＜岁，占比40%-60%，表现为重度肌张力低下，不能独坐，呼吸困难，轻度关节痉挛。

Ⅱ型：6-18个月时发病，70%可存活至25岁，占比30%-40%，表现为能够独做单不能够站立或走路，手指震颤。

Ⅲ型：18个月后发病，可存活占比10%，表现为能独立行走，但会进行性衰竭。

Ⅳ型：20-30岁时发病，可存活，占比较低，表现为病情较轻，行走基本正常，有轻度至中度肌无力、震颤、进行性肌肉抽搐。

SMANI基因是SMA的主要致病基因，本病需与迟缓性脑瘫，先天性肌无力综合征，先天性肌迟缓、脊髓性肌萎缩症及呼吸窘迫(SMARD)、糖原贮积病2型(GSDⅡ)，杆状体肌病、中央轴空病、强直性肌营养不良DMⅠ型、先天性肌营养不良(CMD)等相鉴别。

7月20日，对本患者外送基因检测(SMA及鉴别诊断相关疾病检测79基因，NGS+MLPA)。

在等待基因检测结果过程中，查出患者骨质疏松性骨折，予骨化三醇、钙片、阿仑膦酸钠对症，同时积极进行呼吸康复相关评估。

对患者行6分钟步行试验：折返次数7，总距离308m(患者借助手杖进行步行测试，第5分钟时显步态不稳，检查结束后主诉腰痛、颈部不适、胸闷、双手轻微震颤，呼吸急促，休息可缓解)。

肺功能：弥散功能轻度下降。

呯吸肌测定：Plmax 1.08kpa；PEmax 3.05kpa。

运动心肺功能测定：受试者预计负荷67w，运动至41w因呼吸困难、腰痛、胸闷终止负荷运动。

结果：

1.受试者按递增功率10w负荷运动，运动中最大摄氧量676ml/min，公斤体重最大摄氧量10.6ml/min/Kg，占预计值百分比56%；

2.运动至最大负荷功率时，心率109次/分，氧脉搏占预计值百分比77%。

住院期间完善康复评定科、PT、0T、ST、中医康复治疗中心、理疗科、心理科等会诊。

行吞咽功能评估：FEES检查:MSS:0；PAS:2；吞咽功能未见异常.

患者步态异常，完善康复评定科会诊，安排平衡功能训练及步态训练。

积极行体外膈肌起搏治疗、呼吸训练器训练、弹力带拉伸训练、康复踏车训练、步行、肢体平衡训练、针灸治疗等PT、OT、针灸、理疗相关呼吸康复治疗。

2月22日基因检测结果显示，检测到可以解释受检者表型的致病和疑似治病变异，考虑为糖原累积症GSD II型晚发型;

因我院无罕见病相关支持，建议外院行病理、GAA酶活性检测明确建议积极预防和控制呼吸道感染，必要时无创呼吸机辅助通气治疗建议积极运动和康复治疗，并建议外院咨询酶替代治疗(ERT)；每6个月评估肌力和肺功能。

8月25日办理出院。

2022年9月6日外院肌肉活检。肌肉病例诊断：骨骼肌呈肌病样理改变(骨骼肌主要病理改变为个别纤维内出现空泡，伴随肌纤维萎缩，符合肌病样病理改变特点，少数肌纤维出现糖原堆积，伴随NSE及ACP深染，提示存在糖原累积病的可能性，特别是糖原累积病II型)。2022年9月29日酸性α-葡糖苷酶GAA 0.18umol/L/h(1.46-20.34)

至此，该患者诊断为糖原贮积病II型。目前对该患者定期阿糖苷酶α行酶替代治疗，同时积极康复训练。

二、关于成人晚发型糖原贮积病II型知识点

糖原累积病Ⅱ型（glycogen storage disease type Ⅱ，GSDⅡ，OMIM 232300)，又称蓬佩病/庞贝病，是由于编码溶酶体内酸性α-葡糖苷酶(acid α-glucosidase，GAA)，即酸性麦芽糖酶(acid maltase)的GAA基因缺陷所致的一种罕见的遗传性代谢性肌病。

GAA酶活性缺陷导致溶酶体内的糖原不能被有效降解而沉积于骨骼肌、心肌、肝脏等组织器官中，从而引起相应的临床表现。

通常根据发病年龄，蓬佩病又可分为婴儿型蓬佩病（IOPD）和晚发型蓬佩病（LOPD）。该病是首个被报道的溶酶体贮积病，也是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病。

01 成人LOPD的临床表现

成人晚发型蓬佩病(LOPD)患者病年龄18~70岁不等，多隐袭起病，以运动不耐受和缓慢进展的肢带肌无力和萎缩为主要表现。

除骨骼肌受累外还可以有其他系统受累的症状，如肝肿大、肺动脉高压、餐后腹痛、慢性腹泻、缺血或出血性脑血管病、心脏预激综合征、感音性耳聋、小纤维神经病等。呼吸衰竭是成人LOPD患者最常见致死原因。

02 成人LOPD诊断

成人LOPD的诊断需要依据肌酶、神经肌肉电生理、肺功能、肌肉活组织检查（活检）、肌肉影像以及酶学和基因检测等进行综合判断。

（1）临床怀疑成人LOPD患者，需行肌酶、针极肌电图、肌肉活检、GAA酶活性检测、GAA基因突变分析及肺功能检测。典型肌肉活检病理改变对蓬佩病的确诊具有重要价值，但肌活检病理未发现特征性改变不能排除LOPD可能。

（2）在中国大陆LOPD中，最为常见的GAA基因突变为c.2238G>C和c.2662G>T。

（3）一些GAA等位基因假性缺陷可造成GAA酶活性降低，但一般不低于30%。皮肤成纤维细胞GAA酶活性检测是“金标准”。

03 成人LOPD的治疗

成人LOPD是一个多系统受累的遗传性罕见疾病，需要多学科综合管理（MDT），MDT应贯穿其治疗的全程，涉及到遗传代谢病、神经内科、心内科、呼吸科、内分泌科、骨科、康复科、营养科及精神心理科等专业学科。

目前为止，蓬佩病的酶替代治疗（ERT）是唯一证明有效的LOPD治疗方法，且需长期使用，但对于无症状且FVC>80%预测值或已终末期合并严重并发症的LOPD患者暂不建议实施ERT。此外，LOPD患者的治疗需要多学科参与，在ERT治疗的同时，科学的营养、运动和康复锻炼以及呼吸管理等同样重要。

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