胱氨酸尿症是一种常见的遗传性肾结石疾病，男性患者比女性更容易发病且病情更严重。然而，导致这种性别差异的细胞起源和潜在机制尚不清楚。近期研究表明，线粒体功能障碍在肾脏疾病的发生机制中起着关键作用。此外，已有证据表明，线粒体在形态、功能和稳态方面存在显著的性别差异，以及在急性肾损伤和慢性肾病进展中表现出不同的反应。

上海交通大学的Guofeng Xu/Yuting Guan联合复旦大学的Hongquan Geng教授团队在本刊发表了题为“Mitochondrial SLC3A1 regulates sexual dimorphism in cystinuria”的研究论文。该研究揭示了SLC3A1通过调节线粒体功能在胱氨酸尿症性别差异中的关键作用，并为潜在的干预措施提供了新的见解。

1、Slc3a1基因敲除雄性小鼠表现出更严重的结石形成和肾损伤

研究团队通过CRISPR-Cas9技术生成了Slc3a1基因敲除（Slc3a1 KO）小鼠模型。结果显示，Slc3a1 KO雄性小鼠的膀胱结石更大且更严重，同时其肾脏中纤维化和免疫标志物的表达水平高于雄性小鼠，表明胱氨酸尿症在雄性中更为严重（图1）。即使在进行Slc3a1和Slc7a13双敲除或去势手术后，这种严重性也无法得到改善，这表明雄性对胱氨酸尿症的易感性依赖于Slc3a1，而与Slc7a13无关。

图1 雄性Slc3a1基因敲除（KO）小鼠表现出更严重的结石形成和肾脏损伤（原文中Figure 1）

2、线粒体功能障碍是Slc3a1 KO雄性小鼠的主要病理机制

通过对Slc3a1 KO小鼠肾脏进行RNA测序分析，研究团队发现雄性小鼠的肾脏中与线粒体功能相关的基因表达显著下调。进一步的实验表明，Slc3a1 KO雄性小鼠的肾脏线粒体形态异常，表现为肿胀和嵴结构紊乱。此外，线粒体相关基因表达降低，线粒体膜电位下降，ATP水平降低，而活性氧水平升高（图2）。这些结果表明，线粒体功能障碍是导致雄性小鼠胱氨酸尿症更严重的主要原因。

图2 Slc3a1基因敲除雄性小鼠的肾脏表现出线粒体功能障碍（原文中Figure 5）

3、SLC3A1通过调节NAD⁺摄取增强线粒体功能

研究团队发现，野生型雄性小鼠肾脏中SLC3A1蛋白水平显著高于雌性。雄性肾脏中较高的SLC3A1表达与更高的ATP和GSH水平以及脂肪酸代谢和GSH代谢相关基因的高表达相关，表明高SLC3A1水平与线粒体功能增强相关，而其缺失则导致线粒体功能障碍。

通过体外实验，研究团队发现SLC3A1过表达的细胞中NAD⁺水平显著升高。进一步的实验表明，SLC3A1能够促进线粒体对NAD⁺的摄取。在体内实验中，通过给予NAD⁺前体NMN补充，研究团队发现NMN能够显著改善Slc3a1 KO雄性小鼠的肾功能，降低血尿素氮水平，并减少肾损伤标志物的表达（图3）。这表明SLC3A1通过调节NAD⁺摄取增强线粒体功能，而NMN补充可以缓解胱氨酸尿症的性别差异。

图3 SLC3A1通过NAD⁺摄取调节线粒体功能（原文中Figure 8）

总之，本研究揭示了SLC3A1通过调节线粒体功能在胱氨酸尿症性别差异中的关键作用。研究结果表明，雄性小鼠中较高的SLC3A1水平与更强的线粒体功能相关，而SLC3A1的缺失则导致线粒体功能障碍，从而加剧肾损伤。此外，通过补充NAD⁺前体NMN可以改善雄性小鼠的肾功能，为胱氨酸尿症的潜在治疗提供了新的思路。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002691

引用这篇文章：

Su J, Pan Y, Zhong F, et al. Mitochondrial SLC3A1 regulates sexual dimorphism in cystinuria. Genes Dis. 2025;12(3):101472.

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