阿糖胞苷治疗成人LCH

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一种罕见的异质性组织细胞疾病，可发生于所有年龄，但最常见于10岁以下儿童，高峰为1-3岁，因此成人误诊率较高。LCH根据受累部位和范围可分为单病灶、单系统肺、单系统多灶(SS-M)和多系统(MS)疾病。2010年首次在57%的LCH样本中发现了反复激活的BRAF^V600E突变，此后又发现了MAPK通路的其他激活突变，因此LCH重新分类为髓系肿瘤。LCH的年发病率估计为0.5/100000～5.4/100000，男性稍多，成人LCH发病率低。

由于缺乏前瞻性研究数据，成人SS-M和MS LCH患者的最佳治疗策略尚不明确，包括手 术治疗、放疗、化疗，或几种方法的联合治疗。回顾性研究采用从儿科经验推断出的化疗方案，显示复发率较高。克拉屈滨在初诊和复发难治患者中显示出较高的总缓解率（ORR）和长期缓解的潜力，但不良事件比例高且患者数量有限。对于一线治疗难治性或有终末器官功能障碍的LCH，推荐使用靶向治疗(BRAF或MEK抑制剂)，但持续时间未明确。长春新碱联合糖皮质激素治疗成人LCH的复发率为71.0~78.6%。前瞻性研究使用甲氨蝶呤和阿糖胞苷联合治疗83例初诊成人患者，有效率为87%，但94.0%发生3~4级中性粒细胞减少，近半数发生发热性中性粒细胞减少。

北京协和医院开展一项2期、前瞻性、单中心研究，旨在评估小剂量阿糖胞苷方案在初诊MS或SS-M LCH成人患者中的疗效和安全性。研究结果近日发表于《Leukemia》，通讯作者为曹欣欣教授。

研究方法

该2期、单中心、单臂研究纳入年龄≥18岁LCH患者，具体标准包括：(1) 根据WHO分类标准组织学诊断为LCH，由两名独立的病理学家确诊；(2) 新诊断或既往未接受过 LCH 全身治疗（允许既往单纯放疗）；(3)MS 或SS-M LCH（排除单系统肺LCH）。

给予小剂量阿糖胞苷皮下注射，剂量为100 mg/m²体表面积，1次/d，连续5d，35d/周期，共12个周期。支持治疗包括抗生素、血小板输注和必要时的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防。肺部受累患者要求戒烟。

在阿糖胞苷治疗第6和12个周期后进行临床评估、体格检查和影像学检查(FDG-PET、胸腹部CT和MRI)，之后每6个月进行1次疾病评估。根据《实体瘤PET疗效标准》(PERCIST 1.0)评估疾病缓解，根据实体瘤疗效评价标准1.1 (RECIST 1.1)，结合临床体征、体格检查和实验室检查，对PET无法评估的患者进行评估。

从43例患者福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)保存的病灶活检样本中提取DNA，并对183个基因进行二代测序(NGS)

主要终点为无事件生存期(EFS)，次要终点包括对阿糖胞苷的ORR（部分缓解[PR]+完全缓解[CR]）、毒性和总生存期(OS)。

研究结果

患者特征

共纳入61例患者，基线特征见表1，包括男性38例(62.3%)。年龄18~66岁，中位年龄33岁。从出现症状到确诊的中位时间为4个月(1~237个月)。研究开始时包括SS-M型骨LCH 15例(24.6%)和MS型46例(75.4%)。中位受累器官数为2(1~7)个，最常见的受累器官为骨骼(75.4%)，其次为肺(45.9%)、垂体(37.7%)、淋巴结(21.3%)、肝脏(19.7%)、甲状腺(13.1%)、皮肤(9.8%)、下丘脑(3.3%)、腮腺(3.3%)、脾脏(3.3%)和胃肠道(3.3%)；所有患者均无造血系统受累。12例(19.7%)肝脏受累患者定义为存在危险器官受累，其中2例合并脾脏受累。注：危险器官及其受累定义为：肝脏，肋缘下肿大>3cm 和/或高胆红素血症和/或GGT水平升高和/或ALP水平升高和/或FDG(PET)；脾脏，肋缘下肿大>2cm 和/或FDG摄取(PET)；造血系统，活检证实骨髓受累伴贫血（血红蛋白<100g/L）和/或白细胞减少（白细胞计数<4.0X10⁹/L）和/或血小板减少（血小板<100 X10⁹/L）。

基因组分析

在43例接受NGS检测的患者中，37例(86.0%)共检测到97个单核苷酸变异、插入和缺失，候选基因的体细胞突变中位数为每例患者2个(0~8个)。29例患者存在多基因改变，其中11例患者存在≥3个改变，最常见的是BRAF^V600E(25.6%)和BRAF缺失(18.6%)，其次为TP53(16.3%)、MAP2K1(14.0%)和IDH2(11.6%)。28例(65.1%)患者存在MAPK通路改变。BRAF基因缺失在MS患者中的发生率趋向于高于SS-M患者(25.0% vs 0%，p=0.066)。患者的详细基因谱如图1所示。

治疗和生存结局

所有患者均接受至少6个疗程的阿糖胞苷治疗，中位疗程数为12(6~12)个，47例患者(77.0%)完成完整的方案治疗，14例患者(23.0%)因患者决策(n=8)和反应不良(n=6)而退出方案，如图2中的患者流程图所示。

ORR为93.4%，CR 20例(32.8%)，PR 37例(60.7%)，疾病稳定(SD) 1例(1.6%)，疾病进展(PD) 3例(4.9%)；1例SD患者和2例PR患者随着治疗周期的继续而出现疾病进展。12例危险器官受累患者经阿糖胞苷治疗后，5例(41.7%)达CR, 6例(50.0%)达PR, 1例(8.3%)为PD；在有或无危险器官或CNS受累的患者之间，ORR无统计学差异。BRAF突变型和野生型患者的ORR分别为89.5%(17/19)和100.0%(24/24)，TP53突变型与野生型的ORR分别为7/7(100.0%)和33/36(91.7%)。

中位随访30个月(13~46个月)，21例(34.4%)患者出现疾病再激活，但无死亡病例。在复发病例中，19/21(90.5%)仅累及单个既往受累器官，包括骨7例、肝4例、外耳道2例、皮肤2例、淋巴结2例、肺1例和口腔1例；余2例出现多系统激活。CR组和PR组的再激活率分别为15.0%(3/20)和37.8%(14/37)。复发后治疗包括沙利度胺为主治疗(7例)，靶向治疗(7例)，大剂量甲氨蝶呤为主治疗(5例)，观察(2例)。预计3年OS和EFS分别为100.0%和58.5%(图3A)。未见中枢神经系统变性表现。

对EFS相关预后因素进行的单因素分析显示，基线时有危险器官受累的患者比无危险器官受累的患者EFS更差(20.2个月 vs 未达到，P=0.064)(图3B)。基线时有肺部受累的患者与无肺部病变的患者相比EFS也降低(26.7个月 vs 未达到，P=0.020)(图3C)。受累器官数≥3个的患者EFS明显低于1~2个的患者(22.4个月 vs未达到，P<0.001)(图3D)。

SS-M型患者EFS优于MS型患者(未达到vs 31.0个月，P=0.038)。基线时骨、皮肤、垂体、淋巴结、甲状腺受累患者EFS差异均无统计学意义。此外，BRAF^V600E、MAP2K1或TP53异常患者之间无显著的EFS差异。

在以受累器官数、肺部受累、危险器官受累为协变量的多因素Cox回归模型中，受累器官≥3个的患者(HR=3.937；P=0.007)和肺部受累患者(HR=2.976；P=0.028)的EFS显著较低(表2)。

不良反应

最常见的治疗相关不良反应为血液学不良事件和胃肠道并发症。38例(62.3%)患者发生中性粒细胞或血小板减少，其中4级中性粒细胞减少7例(11.5%)，3级中性粒细胞减少10例(16.4%)，仅1例(1.6%)患者出现4级血小板减少。在治疗周期中，没有患者接受预防性抗微生物药物治疗或输血。未发生发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液学不良反应为胃肠道反应，包括恶心37例(60.7%，其中3级恶心1例)、呕吐18例(29.5%)和便秘1例(1.6%)。通过支持性治疗，所有胃肠道毒性均得到成功控制。7例(11.5%)患者发生1~2级丙氨酸转氨酶升高，均完全缓解。3例(4.9%)出现1级乏力，3例(4.9%)出现1级皮疹，3例(4.9%)出现1级发热。未观察到治疗相关死亡。没有患者因不良反应而停止研究治疗。开始阿糖胞苷治疗后的不良事件总结见表3。随访期间未发现继发性原发恶性肿瘤。

总结

该单中心、2期前瞻性研究纳入61例新诊断的多系统或多灶单系统LCH患者。皮下注射阿糖胞苷(100 mg/m²，5d)， 35d/周期，共12个周期。患者年龄18 ~ 66岁，中位年龄33岁。12例(19.7%)患者基线存在肝脏受累，其中2例合并脾脏受累。在43例接受NGS的患者中，BRAF改变(44.2%)最常见，其次为TP53(16.3%)、MAP2K1(14.0%)和IDH2(11.6%)；28例(65.1%)患者发生MAPK通路改变。结果ORR为93.4%，其中CR 20例(32.7%)，PR 37例(60.7%)。中位随访30个月，21例(34.4%)复发，无患者死亡；预计3年OS和EFS分别为100.0%和58.5%。多因素分析发现受累器官≥3个(HR=3.937；P=0.007)和基线肺部受累(HR=2.976；P=0.028)是EFS的不良预后因素。最常见的3~4级毒性为中性粒细胞减少(27.9%)、血小板减少(1.6%)和恶心(1.6%)。

总的来说，12个月阿糖胞苷单药治疗新诊断成人LCH患者具有良好的疗效和安全性，但基线肺部受累或≥3个器官受累提示接受阿糖胞苷单药治疗的预后较差。

参考文献

hang, L., Lang, M., Lin, H. et al. Phase 2 study using low dose cytarabine for adult patients with newly diagnosed Langerhans cell histiocytosis. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02174-1

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