衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。低度炎症是衰老的标志，也是衰老相关损伤和疾病的主要驱动因素。随着年龄的增加，与衰老相关的疾病，尤其是神经退行性疾病的发病率不断增加。因此，了解这些疾病的发病机制对于开发预防和治疗策略至关重要。

2023年8月2日，瑞士全球健康研究所、联邦理工学院的研究人员在国际顶级期刊" Nature "上发表了一篇题为" cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration "的研究论文。

该研究表明，cGAS/STING信号通路在驱动衰老过程中的慢性炎症和功能衰退方面发挥着关键作用，通过阻断cGAS/STING信号通路，可以抑制小鼠的炎症反应，从而改善认知和组织功能。

cGAS/STING，是一种与免疫系统和炎症反应密切相关的通路，这个通路在细胞内起着重要的调控作用，参与抗病毒免疫反应和炎症调节。当细胞感知到病毒感染或细胞内DNA损伤时，cGAS会被激活并开始产生一种叫做cGAMP的分子。cGAMP会结合到STING蛋白上，从而激活STING通路。

在该研究中，研究人员分析了cGAS-STING信号通路在衰老相关的炎症和神经退行性疾病中的作用。

首先，研究人员分析了小分子抑制剂（H-151）对STING的急性抑制是否可以抑制衰老的炎症反应，发现在细胞和人体组织中，抑制STING可以阻止衰老细胞的炎症反应。

接下来，研究人员用小分子抑制剂阻断老年小鼠（26个月）的STING，与年轻小鼠相比，年老小鼠在肾脏和肝脏存在明显炎症。然而，当通过抑制剂处理老年小鼠后，能明显改善老年小鼠的炎症，同时老年小鼠的肌肉力量和身体耐力均有所改善，并且改善了记忆力。

这表明，STING是外周和中枢神经系统中与衰老相关的炎症的重要驱动因素，可促进炎症和认知能力下降。

STING促进老年小鼠的炎症和功能衰退

此外，研究人员还分析了cGAS-STING通路对大脑衰老的影响，研究发现，激活STING蛋白，会触发小胶质细胞的特定基因活动模式，这些基因激活模式与不同神经退行性疾病中小胶质细胞中出现的基因激活模式相似。当通过抑制剂处理老年小鼠后，能明显改善衰老小鼠的大脑炎症。

激活cGAS/STING，激活小鼠大脑中的小胶质细胞

最后，研究人员还找出了激活cGAS-STING通路的原因，并不是外来细菌或病毒的DNA，问题很可能出在破坏的线粒体上，破坏的线粒体DNA是cGAS–STING通路的核心激活剂。与年轻小鼠相比，在年老小鼠的小胶质细胞中，更多线粒体的DNA在细胞质中积累，这可能是cGAS-STING通路激活的原因，引发炎症，促进衰老。

基于这些实验结果，结果表明，cGAS-STING通路在衰老相关的炎症和神经退行性疾病中发挥了重要作用。

综上，该研究揭示了cGAS-STING通路在衰老相关的炎症和神经退行性疾病中的重要作用。通过研究老年小鼠和人类脑组织，研究人员发现cGAS-STING通路在衰老过程中被激活，并且与炎症反应和神经退行性病变的加剧有关。

这一发现为我们深入理解衰老过程中炎症和神经退行性疾病的发展机制提供了新的线索，进一步研究cGAS-STING通路的调控机制和干预策略，可能有助于开发新的治疗方法，减缓甚至逆转与衰老相关的炎症和神经退行性疾病的进展。

值得一提的是，2023年1月9日，中国科学院昆明动物研究所的曾健雄、美国南加州大学的赵振等人在" Nature Aging "期刊上发表了一篇题为" Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5×FAD mice "的研究论文。

研究显示，在人类AD患者和衰老小鼠大脑中，cGAS与细胞质中的双链DNA结合激活cGAS-STING通路，而敲除cGAS可以抑制AD小鼠的Aβ累积、神经炎症以及认知衰退，小分子抑制剂（H-151）可以显著抑制AD小鼠大脑中cGAS-STING通路的激活，抑制AD病理进程。

研究揭示了cGAS-STING通路和AD之间的重要联系，靶向cGAS-STING通路可能有助于治疗AD。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1

https://doi.org/10.1038/s43587-022-00337-2

Tags： Nature：抗炎才能抗衰老，揭秘炎症与衰老的神秘面纱