背景：糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，其特征是血糖水平升高。2021年，全球有5.29亿糖尿病患者，仍然是一个重大的公共卫生问题。糖尿病前期的全球负担也很大，而且还在增加。糖尿病前期不仅增加了糖尿病发展的风险，而且也是心血管疾病的独立风险。与血糖正常的健康个体相比，糖尿病前期患者表现出更大的致动脉粥样硬化性血脂异常的倾向，以甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为标志，同时高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。这种脂质特征显著促进了糖尿病前期人群的动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。因此，阐明糖尿病前期血脂异常的发病机制对于制定并发症预防和管理策略至关重要。脂质代谢是一个多基因调控的复杂生理过程，尽管全基因组关联研究（GWAS）已经在血糖正常人群和糖尿病人群中发现了几个脂质相关基因座，但在糖尿病前期人群中的集中遗传分析仍然很少。

鉴于糖尿病前期血脂异常明显，研究这一人群血脂的遗传特征可以揭示特定的遗传变异，这可以提供疾病易感性的见解，辅助风险分层，并有针对性的干预指导，以减轻心血管风险。

目的：本研究利用Precision Medicine Diversity Array对451例汉族糖尿病前期患者进行了血脂水平的GWAS分析，旨在寻找与TG、TC、HDL-C和LDL-C相关的新位点，这些位点可能是糖尿病前期的特异性位点。我们的研究结果可以帮助高危人群进行个性化的血脂异常管理和心血管风险评估。

方法：我们对451名患有糖尿病前期的中国南方汉族成年人的血脂进行了全基因组关联研究。测定空腹血脂，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。采用Precision Medicine Diversity Array和Gene Titan平台进行基因分型，以1000基因组计划(第三期，南方汉族)为参照，用IMPUTE2进行基因分型。通过调整协变量的混合线性回归确定与血脂水平相关的单核苷酸多态(SNPs)。

结果：与TG、TC、HDL-C和LDL-C水平相关的SNPs分别为58、215、74和81个（P < 5×10^-5），与脂质代谢相关的基因包括SRD 5A 2、PCSK 7、PITPNC 1、IRX 3、BPI和LBP等，其中与脂质代谢和胰岛素分泌相关的基因位点较多。

图1本研究设计的流程图。

图2 GWAS中脂质相关性的曼哈顿图和分位数-分位数图。x轴显示染色体，y轴显示p值的− log 10。红线代表全基因组显著性截断值5 × 10⁻⁵。TC，总胆固醇; TG，甘油三酯; HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇; QQ分位数-分位数

表2 GWAS中与脂质性状相关的前导SNP。

图3位于或靠近基因的前导SNP的KEGG富集散点图。（A）位于或靠近与TG水平相关的基因的前导SNP。（B）位于或靠近与TC水平相关的基因的前导SNP。（C）位于或靠近与HDL-C水平相关的基因的前导SNP。（D）位于或靠近与LDL相关的基因的前导SNP。GeneRatio是KEGG条目中富集的基因数除以给定基因的总数。

图4蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。（A）.与MICAL 2蛋白相互作用的PPI网络图。（B）.与SRD 5A 2蛋白相互作用的PPI网络图。（C）.与SORCS 2蛋白相互作用的PPI网络图。（D）.与MATN 1蛋白相互作用的PPI网络图。

图5相互作用基因的GO富集。（A）. MICAL 2相互作用基因的GO富集。（B）. SRD 5A 2相互作用基因的GO富集。（C）. SORCS 2相互作用基因的GO富集。（D）. MATN 1相互作用基因的GO富集。数据点的大小代表富集基因的数量。BP，生物过程; CC，细胞组分; MF，分子功能。

结论：首次在中国南方汉族糖尿病前期人群中发现了与血脂相关的新的遗传变异。我们的发现为糖尿病前期心血管风险升高的遗传机制提供了新的见解。有必要对所涉及的基因座进行功能描述。

原始出处： 

Gao Z,  Pu C,  Lin L,et al.Genome-wide association study of blood lipid levels in Southern Han Chinese adults with prediabetes.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14

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