同期放化疗作为局部晚期宫颈癌的标准治疗已有20多年历史，但仍有30-40%的患者在5年内复发或进展。免疫检查点抑制剂对PD-L1阳性的转移性或复发性宫颈癌患者有益。因此，该研究旨在评估在标准放化疗的基础上加用抗PD-L1抗体度伐利尤单抗对局部晚期宫颈癌患者的疗效。鉴于宫颈癌的高度异质性，寻找治疗方案的优化方案对于改善局部晚期宫颈癌的预后至关重要。

方法

这是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，共纳入了15个国家的105个医院。研究对象为18岁及以上、未经治疗的局部晚期宫颈癌患者，包括鳞癌、腺癌和腺鳞癌，FIGO 2009分期为IB2-IIB期伴淋巴结阳性，或III-IVA期伴任何淋巴结状态。患者随机分为两组，一组接受度伐利尤单抗+放化疗，另一组接受安慰剂+放化疗，主要终点是无进展生存期。

人群和基线特征

患者年龄需在18岁及以上，纳入未经治疗的局部晚期宫颈癌患者，包括鳞癌、腺癌和腺鳞癌。根据FIGO 2009标准，肿瘤分期需为IB2-IIB期伴淋巴结阳性，或III-IVA期伴任何淋巴结状态，每个患者至少有一个可测量的基线肿瘤病灶，排除先前接受过宫颈癌治疗的病例，排除曾接受过免疫治疗、化疗或放疗治疗的病例。共有1040例患者进行筛查，其中770例患者被随机分配，度伐利尤单抗组有385例患者，其中384例接受了度伐利尤单抗治疗。安慰剂组有385例患者，其中384例接受了安慰剂治疗。度伐利尤单抗组中，141例患者仍在接受治疗，244例已终止治疗。安慰剂组中，130例患者仍在接受治疗，254例已终止治疗。

研究结果

度伐利尤单抗组和安慰剂组在进展生存期方面没有统计学差异，HR为0.84(0.65-1.08)，p=0.17。两组在总生存期方面也没有统计学差异，HR为0.78(0.55-1.10)。度伐利尤单抗组的客观缓解率为83%，安慰剂组为81%，两组在完全缓解率、部分缓解率、稳定疾病率和进展疾病率等方面也没有显著差异。两组在生活质量评分上也没有显著差异。

安全性分析

度伐利尤单抗组共有199例(52%)患者出现3-5级不良事件，其中最常见的是贫血(76例，20%)和白细胞减少(39例，10%)，安慰剂组共有196例(51%)患者出现3-5级不良事件，其中最常见的是贫血(56例，15%)和白细胞减少(49例，13%)。度伐利尤单抗组共有106例(28%)患者出现严重不良事件，最常见的是贫血(15例，4%)、放射性直肠炎(6例，2%)、中性粒细胞减少伴发热(5例，1%)和女性生殖道瘘(4例，1%)，安慰剂组共有89例(23%)患者出现严重不良事件，最常见的是贫血(16例，4%)和低钾血症(4例，1%)。度伐利尤单抗组共有5例(1%)患者因治疗相关的不良事件而死亡，其中1例为尿路感染，1例为失血性贫血，1例为肺栓塞，1例为内分泌疾病，1例为败血症。安慰剂组有1例(0.3%)患者因治疗相关的不良事件(肺炎)而死亡。度伐利尤单抗组有66例(17%)患者出现与治疗相关的严重不良事件，安慰剂组有57例(15%)。

结论

度伐利尤单抗组与安慰剂组在进展生存期方面没有显著差异，HR为0.84(0.65-1.08)，p=0.17。两组在总生存期方面也没有显著差异，HR为0.78(0.55-1.10)，度伐利尤单抗组的客观缓解率为83%，安慰剂组为81%，两组在完全缓解率、部分缓解率、稳定疾病率和进展疾病率等方面也没有显著差异。生活质量评分也没有显著差异。度伐利尤单抗组与安慰剂组在治疗相关的不良事件发生率方面没有显著差异，但度伐利尤单抗组因治疗相关死亡的患者较多。在肿瘤PD-L1表达≥20%的患者中，度伐利尤单抗组的进展生存期显著优于安慰剂组。该研究显示，严格的放疗执行和质量控制对确保准确的治疗比较至关重要，该研究为未来进行免疫治疗联合放化疗提供了依据。

原始出处

Monk BJ, et al. 2023. Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer (CALLA): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 24:1334-1348.

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