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载脂蛋白E(APOE)在脂质转运和代谢中起着重要作用,会增加患心血管疾病的风险。APOE基因有3种常见等位基因,即ε2、ε3和ε4。这些等位基因的组合产生3种纯合基因型(ε2/ε2、ε3/ε3和ε4/ε4)和3种杂合基因型(ε2/ε3、ε2/ε4和ε3/ε4)。APOE是心血管疾病的已知遗传因素,但APOE等位基因在亚临床动脉粥样硬化(是心血管疾病的主要前兆,可能由脂质水平介导)中的不同作用仍不清楚。
发表于Circulation Research的一项研究(PESA)结果揭示了APOE在心血管疾病发展中的作用。研究分析表示:阿尔茨海默病“最有效”的遗传风险因素之一APOE-ε4也与中年发生亚临床动脉粥样硬化的风险增加相关。此外,该研究还证明了APOE-ε2携带者对亚临床动脉粥样硬化具有保护作用。
截图来源:Circulation Research
这项观察性队列研究在2010年~2014年期间进行,纳入4184例年龄在40岁~54岁之间的无症状中年个体,并对其进行动脉粥样硬化和心血管风险因素筛查,旨在评估亚临床动脉粥样硬化的患病率和原因及其相关危险因素。排除标准包括有心血管疾病、癌症,或任何可能会缩短寿命或影响方案依从性的疾病的患者。此外,研究者还对受试者进行了APOE基因分型,并对组学数据进行了额外评估。
在排除82例血管成像质量不足或缺失临床数据受试者、以及后续排除54例ε2/ε4携带者之外,有3887例受试者被纳入最终队列分析。这些受试者平均年龄为45.8岁,其中有1461例(38%)为女性。
APOE-ε2、APOE-ε3和APOE-ε4等位基因的频率分别为0.060、0.844和0.096。可见,ε3是最常见的等位基因。同时,ε3/ε3基因型最丰富(71.4%),其次是ε3/ε4(15.9%)和ε2/ε3(10.1%),而ε2/ε4(1.3%)、ε4/ε4(1.0%))和ε2/ε2(0.3%)是不太常见的APOE基因型。
在研究初始,研究者假设与ε3/ε3基因型相比,APOE-ε2携带者的亚临床动脉粥样硬化负担较低,ε4携带者的亚临床动脉粥样硬化负担更大。结果正如预期的那样,与ε3/ε3携带者相比,APOE-ε4携带者患心血管疾病的风险最高,并且患亚临床动脉粥样硬化的几率明显更高,这主要是由于其低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较高。
而APOE-ε2携带者患心血管疾病的风险最低,并且在多个血管区域发生亚临床动脉粥样硬化的几率显著降低(颈动脉:0.62[95% CI,0.47~0.81];P=0.00043;股动脉:0.60[95% CI,0.47~0.78];P=9.96×10-5;冠状动脉:0.53[0.39~0.74];P=0.00013;早期亚临床动脉粥样硬化进展[PESA]评分增加:0.58[95% CI 0.48~0.71];P=3.16×10-8)。
APOE-ε2对动脉粥样硬化的保护作用与较低LDL-C水平和其他心血管危险因素大体无关。
ε2等位基因赋予的的保护作用随着受试者年龄的增加而增强(50~54岁:0.49[95% CI,0.32~0.73];P=0.00045)。同时,与ε3/ε3个体相比,甘油三酯水平正常(<150 mg/dL)的ε2携带者出现亚临床动脉粥样硬化的几率较低。
组学分析显示,在ε2携带者中,与抗炎机制相关的几种典型途径的富集,以及红细胞稳态、凝血和补体激活的调节,可能在ε2的动脉粥样硬化保护作用中发挥相关作用。
总的来说,这项工作揭示了APOE在心血管疾病发展中的作用,对心血管健康(尤其是中年早期)具有重要的治疗和预防意义。
参考资料
[1] Toribio-Fernández R, et al., (2024). Apolipoprotein E-ε2 and Resistance to Atherosclerosis in Midlife-The PESA Observational Study. Circ Res, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323921.
[2] APOE genetic variants linked to Alzheimer disease are also associated with the development of subclinical atherosclerosis. Retrieved 23-JAN-2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1031954
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