痛风性关节炎，通常简称为痛风，是一种由高尿酸血症引起的关节炎症性疾病。尽管传统的尿酸降低疗法对许多患者有效，但仍有一部分患者因为对这些治疗不耐受或效果不佳而被归类为“难治性痛风”。

关于“难治性痛风”的定义，在《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中给出了明确的定义，具备以下3个条件中的至少一条，即可确定为难治性痛风：

1、单用或联用常规降尿酸药足量、足疗程，但血尿酸仍≥360μmol/L；

2、接受规范化治疗，痛风仍发作≥2次/年；

3、存在多发性和（或）进展性痛风石。

痛风目前的治疗主要为服用降尿酸药物，如抑制尿酸生成的别嘌醇、非布司他，促尿酸排泄的苯溴马隆，还有生活方式的调整。这些治疗方法旨在降低血液中的尿酸水平，从而减少尿酸晶体在关节中的沉积，减少痛风发作。

然而，对于难治性痛风患者来说，传统治疗可能无法有效控制病情，或者因为副作用而无法耐受，这些患者的病情可能更加严重，常伴有持续的关节炎症和尿酸结晶的沉积，导致关节损伤和功能障碍。

幸运的是，近期的一篇综述总结了治疗难治性痛风患者的最新进展，为这些患者带来了新的治疗希望！

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文章主要提出了3个最新进展：

一、甲氨蝶呤或雷帕霉素纳米颗粒的联合给药可抑制抗药物抗体的产生，以增强尿酸酶治疗的长期有效性。 

Pegloticase，是一种聚乙二醇化重组尿酸酶，也是FDA批准的唯一一种用于治疗难治性痛风患者的尿酸酶。Pegloticase为每两周使用一次，但其单独使用时可能导致药物抗体产生。有随机安慰剂对照试验研究结果显示，Pegloticase联合甲氨蝶呤能减少抗体生成，提高12个月应答率（60.0% vs 30.8%），降低输液反应率。然而，40%患者在12个月后对其治疗无应答，表明需要其他方法延长其疗效。

SEL-212，是一种由聚乙二醇化尿酸酶和雷帕霉素纳米颗粒组成的药物，每四周给药一次，用于治疗难治性痛风。在临床试验中，SEL-212与Pegloticase的疗效和耐受性相似，但SEL-212组发生输液反应更频繁，并且患者出现急性痛风关节炎和特异性口炎的风险更高。因此，SEL-212的长期疗效和安全性仍需进一步研究。

尽管这些药物在治疗难治性痛风方面有潜力，但仍存在局限，需更长期研究以评估其长期疗效和安全性。

二、与安慰剂相比，黄嘌呤氧化酶抑制剂Tigulixostat已证明具有很高的降尿酸功效和良好的安全性，但仍需与别嘌呤醇进行比较。 

Tigulixostat，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗对别嘌呤醇和非布司他有禁忌症或不耐受的痛风患者。在临床试验中，158名受试者被随机分配到三个不同剂量的Tigulixostat（50mg、100mg、200mg）或安慰剂组。12周时，Tigulixostat组达到血尿酸<5 mg/dl的比例（47.1%、44.7%、62.2%）显著高于安慰剂组（2.9%）。尽管非布司他与心血管疾病死亡率增加有关，Tigulixostat目前未见此类风险。然而，由于该试验周期短同时排除心血管疾病患者，其对心血管安全性的影响尚不明确。目前，一项为期12个月的III期临床试验正在比较Tigulixostat和别嘌呤醇的功效和安全性。

三、SGLT-2i 不但可用于治疗糖尿病，还具有降低血尿酸和痛风发作风险的作用，使患者双重获益。

SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖，是一类新型抗糖尿病药物。

无论是否患有2型糖尿病， SGLT-2i都能降低血尿酸水平和痛风发作的风险。2023年的两项研究显示，SGLT-2i组的痛风发作率明显降低。SGLT-2i还可能降低心肌梗死和中风风险，这是痛风患者的主要死亡原因。当与降尿酸药物如别嘌醇或非布司他联合使用时，SGLT2i的降尿酸效果不受影响，但其降尿酸能力有限，不能取代降尿酸药物。一项包含43个临床试验的meta分析发现，与安慰剂相比，SGLT2i仅平均降低血尿酸33.03μmol/L。

对于不能耐受秋水仙碱或非甾体抗炎药同时又需要预防痛风发作的患者，在启动降尿酸治疗前6个月，SGLT2i是一个可选方案。

参考文献：

[1]  中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019). 中华内分泌代谢杂志，2020，36(01):1-13.

[2]  Jatuworapruk, K., Louthrenoo, W. Emerging therapeutic options for refractory gout. Nat Rev Rheumatol 20, 73–74 (2024).

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