胆道癌是指原发于左右肝管汇合部至胆总管下端的肝外胆道恶性肿瘤，一般预后较差，在全球的发病率呈上升趋势。晚期胆道癌的标准治疗方法是吉西他滨联合顺铂化疗，该治疗方案已有十余年之久。免疫治疗作为新兴治疗手段，由于大多数胆道癌具有免疫抑制的微环境，免疫检查点抑制剂单药治疗的缓解率较低。

来自复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科任正刚教授团队在Lancet杂志发表了一项KEYNOTE-966 III期临床研究，旨在评估PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）化疗方案对比安慰剂联合GC方案一线治疗晚期或不可切除胆道癌患者的疗效和安全性。

KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究，纳入初治BTC患者，按1：1随机接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂，IV，d1，Q3W，至多35周期或2年，联合吉西他滨1000mg/m2，IV，d1和8，Q3W直至疾病进展，以及顺铂25mg/m2，IV，d1和8，Q3W，至多8周期。分层因素包括地域（亚裔 vs 非亚裔）、分期（转移性 vs 局部晚期）和肿瘤起源（肝外 vs 胆囊 vs 肝内）。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。OS的单边P值显著性边界为0.0200，PFS和ORR的单边P值显著性边界为0.0125。

结果显示，2019年10月4日至2021年6月8日期间，共筛选出1564名符合条件的患者，其中1069名参与者被随机分配到帕博利珠单抗+化疗组（n=533）和安慰剂+化疗组（n=536）。其中，46%左右的患者为亚裔，89%左右的患者为转移性疾病，60%左右的患者为肝内胆管癌。

中位随访时间为 25.6 个月，帕博利珠单抗+化疗组的中位总生存期为12.7个月，安慰剂+化疗组为10.9个月（HR=0.83；95%CI 0.72-0.95；P=0.0034）。帕博利珠单抗+化疗组的客观缓解率与安慰剂+化疗组相似，均为29%左右，但帕博利珠单抗+化疗组的疗效更持久，最终分析时两组的中位缓解持续时间分别为8.3个月和6.8个月，帕博利珠单抗+化疗组的24个月缓解持续时间率为对照组的3倍多，为18%和6%。

在接受治疗的人群中，在529名帕博利珠单抗+化疗组参与者中，有420名患者（79%）的最大不良事件等级为3至4级；在534名安慰剂+化疗组参与者中，有400名患者（75%）的最大不良事件等级为3至4级。免疫相关AE也符合预期，大多数为轻度且可控的，最大3~4级免疫相关不良事件发生率分别为7%和4%。

总之，与吉西他滨和顺铂相比，帕博利珠单抗对总生存期的改善具有统计学意义和临床意义，而且没有出现任何新的安全信号，因此对于既往未治疗的转移性或不可切除的胆道癌患者来说，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂可能是一种新的治疗选择。

原始出处

Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, Yau T, Klümpen HJ, Chan SL, Ozaka M, Verslype C, Bouattour M, Park JO, Barajas O, Pelzer U, Valle JW, Yu L, Malhotra U, Siegel AB, Edeline J, Vogel A; KEYNOTE-966 Investigators. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Epub 2023 Apr 16. Erratum in: Lancet. 2023 Sep 16;402(10406):964. PMID: 37075781.

Tags： Lancet：化疗+免疫是晚期胆道恶性肿瘤一线治疗新标准