胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症，患者5年总生存率仅约12%。胰腺导管癌（PDAC）是胰腺癌的最主要病理类型，约占胰腺癌的90%。尽管近几十年来临床科研人员对胰腺癌发病机制的了解有了很大的提高，但临床上胰腺癌患者仍然存在巨大的未满足的治疗需求。近日，著名医学期刊Cancer发表题为“Top advances of the year: Pancreatic cancer”的重要评述文章，总结了2022年以来胰腺癌治疗领域取得的最关键的进展。

截图来源：Cancer

已完成临床试验带来的重要启示

论文指出，2022年以来，共有8项2期、3期临床试验完成并公布了结果。其中，3项临床试验涉及胰腺癌的新辅助或辅助治疗；5项临床试验涉及局部晚期或转移性胰腺癌的治疗。这些试验虽然均未改变临床实践，但却给我们带来多方面重大发现。例如：

• 2期试验Alliance A021501发现，与mFOLFIRINOX+大分割放疗相比，术前单纯mFOLFIRINOX治疗可为临界可切除胰腺癌患者带来更有利的总生存期（OS）结局。mFOLFIRINOX可作为胰腺癌患者新辅助治疗参考方案。

• 2期PRINCE试验探究了PD-1单抗（纳武利尤单抗）+化疗、CD40激动剂（sotigalimab）+化疗、PD-1单抗+CD40激动剂+化疗一线治疗转移性胰腺癌的疗效差异。其中，PD‐1单抗+化疗组达到了1年OS主要终点（其他两组未达到），该组患者1年OS率为57.7%，显著高于35%的历史数据。此外，试验还发现，CD40激动剂+化疗组生存率的改善与特定生物标志物（包括交叉呈递树突状细胞、非幼稚CD4+T细胞、非增殖常规和调节性CD4+T细胞）的水平相关。这些发现表明，未来化免联合治疗试验或应在特定患者人群中开展。

正在开展的临床试验重点聚焦哪些疗法？

在目前正在开展的150多项2期和3期临床试验中，绝大多数试验均围绕局部晚期或转移性胰腺癌，这些试验的重点在于优化化疗方案，包括单纯化疗方案或化疗联合方案（联合放疗或化疗增敏药物）。

2期NorPACT‐1试验比较了4个周期FOLFIRINOX新辅助化疗与直接手术的疗效差异。意向治疗（ITT）分析显示，两组患者的中位OS无显著差异：新辅助化疗组中位OS为25.1个月，直接手术组为38.5个月（p=0.096）。此外，两组患者的手术切除率相当：新辅助化疗组为81.8%，直接手术组为88.9%（p=0.342）。论文指出，这项研究存在一定的局限性。一方面，研究规模相对较小，仅纳入140例患者；另外一方面，4个周期的新辅助治疗可能太短，并无法造成两组患者生存率方面的显著差异。

基于此，3期Alliance A021806试验已经于2020年7月启动。该试验将招募近352例患者，并将通过长达6年时间的随访来评估8个周期新辅助化疗为患者OS带来的影响。

化疗对胰腺癌肿瘤微环境的影响

论文指出，化疗对胰腺癌肿瘤微环境的影响是复杂的。单细胞RNA测序的结果显示，胰腺癌化疗后患者肿瘤细胞的抑制性检查点分子表达显著降低（尤其是CD8+T细胞上的TIGIT），这表明靶向TIGIT或可作为胰腺癌一线单药治疗和联合治疗（如联合免疫疗法或化疗）的研究方向。

不过，也有部分研究表明，新辅助化疗可以促使胰腺癌免疫微环境向抗肿瘤状态转变，并可潜在提高患者的生存率。

新型胰腺癌治疗策略

除化疗外，目前也有许多试验正在评估其他类型药物治疗胰腺癌的疗效，如帕立骨化醇（一种维生素D类似物）、肝细胞生长因子（HGF）抑制剂、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂、粘着斑激酶（FAK）抑制剂以及其他酪氨酸激酶抑制剂。

值得一提的是，肿瘤疫苗是胰腺癌的另外一种创新治疗策略。GVAX作为一种能够分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的同种异体胰腺肿瘤细胞，可诱导T细胞针对包括间皮素在内的肿瘤抗原产生免疫反应。目前，临床科研人员正在评估GVAX联合化疗或免疫治疗在可切除胰腺癌或晚期胰腺癌中的治疗价值。

论文强调，细数2022年以来启动的2期和3期临床试验，我们可以看到免疫治疗以及其他新型抗肿瘤策略的研究数量相比以往有所增加。其中，免疫治疗研究不仅包括传统的免疫检查点抑制剂（如CTLA-4单抗或PD-1/PD-L1单抗），更是涵盖了TGF‐β抑制剂、CD40激动剂以及Toll样受体3（TLR3）激活剂等不同类型的免疫治疗药物。

论文强调，溶瘤腺病毒（如“VCN‐01”与化疗联合用于转移性胰腺癌治疗）、新型KRAS G12D抑制剂（如MRTX1133）、KRAS G12C小分子抑制剂等新型药物在早期临床试验中均显示出显著且持久的抗肿瘤活性。以CodeBreaK100试验为例，局部晚期或转移性胰腺癌患者接受KRAS G12C抑制剂sotorasib治疗，客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期（PFS）为4个月。此外，KRYSTAL‐1研究显示，晚期胰腺癌患者接受KRAS G12C抑制剂治疗，ORR为32.2%，中位PFS为7.4个月。

小 结

总之，2022年以来，临床科研人员在胰腺癌复杂生物学方面的研究取得了重大进展，期望正在进行的临床试验取得可喜的结果。值得强调的是，虽然胰腺癌的治疗研究过去主要关注化疗，且目前化疗仍然是胰腺癌治疗的基石之一，但我们也可以看到，越来越多的临床试验正在探索除化疗外的其他新型疗法。

论文强调，靶向特定肿瘤相关抗原的疗法，如高度个性化的mRNA新抗原疫苗，有望成为胰腺癌治疗的革命性方法。此外，靶向KRAS G12C和KRAS G12D突变的新型小分子抑制剂也有望为相当大比例的胰腺癌患者的治疗带来彻底改变。

参考资料

[1] Emilie A. K. Warren et al., Top advances of the year: Pancreatic cancer. THE BMJ (2023). DOI: 10.1002/cncr.35031

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