研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的40%。针对CD19的CAR T细胞疗法在治疗各亚型淋巴瘤中显示出优秀的疗效和可控的毒性。两种新型CAR T产品替沙来塞(tisa-cel，基于4-1BB共刺激结构域的二代CAR T)和阿基仑塞(axi-cel，基于CD28)被批准用于接受过2次以上治疗的DLBCL。数据显示，tisa-cel和axi-cel表现出有效的疗效和安全性。然而，在现有研究的数据统计和疗效评估中仍存在许多偏差，需开展进一步试验以充分评估tisa-cel和axi-cel在临床上的有效性和安全性。

本研究旨在基于单个患者数据(IPD)匹配策略，评估比较tisa-cel和axi-cel的有效性和安全性。

研究方法

纳入标准：之前接受至少两线治疗的DLBCL患者，在欧洲药品管理局批准下用tisa-cel或axi-cel进行CAR T治疗。

分组方式：患者分别接受tisa-cel和axi-cel的CAR T治疗，匹配的患者数各209例，数量比为1:1。

主要终点：PFS。

次要终点：OS、最佳ORR和CRR、DOR和安全性。

研究结果

表1:患者特征

表中展示了接受治疗的患者在PSM前后的年龄、性别、种族、ECOG状态、CRP、LDH、肿瘤大小、等级、治疗次数、移植情况、组织学等患者特征和基线信息，显示患者的中位年龄为63岁(范围19-81岁)，61%为男性；先前接受治疗的中位次数为3次(范围2-10次)，21%的患者先前接受过干细胞移植(SCT)。最后一次治疗结束日期和CAR T治疗之间的中位时间为35天。大多数患者(n=604；75%)为未另行指定的DLBCL(NOS)或高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)；127名患者(16%)转化为滤泡性淋巴瘤(tFL)；35名患者(4%)有原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)；24名患者(3%)有转化的边缘区淋巴瘤(tMZL)。少数患者(n=19；2%)有其他组织学特征(11例患者中富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤(T/HRLBCL)；4例患者中出现原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的全身复发；4例患者为腿型DLBCL)。最终253名接受tisa-cel治疗和419名接受axi-cel治疗。

图1：PSM后不同CAR T产品治疗的患者生存情况

图中a，倾向性评分反映接受tisa-cel或axi-cel的概率，取决于14个输注前协变量的详尽列表。PSM是基于具有相似倾向性评分的匹配患者。倾向性评分是在一定协变量条件下，对比一个患者接受一种或另一种治疗的条件概率，该评分策略很好地平衡了axi-cel和tisa-cel组之间的协变量，从而用于对比患者接受不同治疗的效果。

图中b，DOR结果(axi-cel，n=168，红线；tisa-cel，n=138，蓝线)(P=0.11)。由图可知，中位随访11.7个月后，axi-cel和tisa-cel之间的缓解持续时间(DOR)没有显著差异(axi-cel的1年DOR为53.8%，而tisa-cel为41.8%，P=0.106)。

图中c，DOR和缓解情况(完全缓解(CR)与部分缓解(PR)；分别为P=0.30和P=0.90)(axi-cel和CR，n=126，红线；tisa-cel和CR，n=88，蓝线；axi-cel和PR，n=42，棕线；tisa-cel和PR，n=50，绿线)。图中数据用四种颜色展示了接受axi-cel或tisa-cel治疗的患者的CR和PR状态，这些数据显示根据缓解质量(完全与部分缓解)，DOR没有显著差异。

图中d，PFS结果(P=0.0003)。图中数据展示了接受axi-cel和tisa-cel治疗的患者的PFS状况，数据显示与tisa-cel输注相比，axi-cel输注后PFS显著改善。

图中e，OS结果(P=0.0072)。由图可知,与tisa-cel输注相比，axi-cel输注后OS也显著改善。

表2：应用PSM和IPTW方法评估匹配人群中接受不同CAR T产品的缓解率和存活率 

表中数据展示PSM和IPTW这两种方法在接受axi-cel和tisa-cel的患者的缓解率和存活率，这些数据显示在PSM匹配的人群中，接受axi-cel和tisa-cel治疗的患者的最佳ORR/CRR分别为80.4%/60.3%和66.0%/42.1%(P<0.001)；axi-cel的1年PFS为46.6%，tisa-cel为33.2%(P=0.0003)；与tisa-cel相比，axi-cel治疗后OS也显著改善；同样，在IPTW匹配的数据中，axi-cel也表现出优于tisa-cel的治疗效果。

表3：在PSM队列中输注不同CAR T产品的毒性比较

表中仅报告至少经历≥1级毒性的患者。显示接受tisa-cel和axi-cel这两种CAR T产品后的毒性，包括任何级别的CRS、ICANS、血细胞减少、贫血等。这些数据显示的418人中，209例接受axi-cel治疗的患者中有180例(86.1%)经历了任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)，而209例接受tisa-cel治疗的患者中有158例(75.6%)。不管CAR T产品如何，大多数CRS都是1级或2级的。axi-cel的1-2级CRS显著高于tisa-cel(80.9%比66.5%；P<0.001)，但≥3级CRS无显著差异(tisa-cel和axi-cel分别为9.1%比5.3%；P=0.130)。

在ICANS方面，在axi-cel中的低级(即≤2级)和严重(即≥3级)ICANS显著高于tisa-cel。

35%的患者在axi-cel输注后出现1-2级ICANS，而在tisa-cel为19.1%(P<0.001)。axi-cel患者中29例(13.9%)呈现出≥3级ICANS，而tisa-cel仅为6例(2.9%)(P<0.001)。

与tisa-cel相比，axi-cel的血液学毒性也明显更频繁和更严重。CAR T输注后1个月axi-cel和tisa-cel的任何级别的血细胞减少发生率分别为64.6%和39.2%，而对于≥3级血细胞减少，分别为34.0%和12.4%。与tisa-cel输注相比，axi-cel输注后的显著更高的血液毒性在所有血液学事件(即中性粒细胞减少症、贫血和低血小板计数)中都是一致的。CAR T输注后3个月观察到的长时间血细胞减少一样。

综上所述，与tisa-cel输注相比，axi-cel输注后表现出更显著的毒性。

研究结论

本研究探索了PSM后接受CAR T产品的生存情况、缓解率和存活率以及毒性。这些数据证实axi-cel具有更优的治疗有效性，但也具有更大的毒性。

参考文献

[1] Bachy E, Le Gouill S, Di Blasi R, Sesques P, Manson G, Cartron G, Beauvais D, Roulin L, Gros FX, Rubio MT, Bories P, Bay JO, Llorente CC, Choquet S, Casasnovas RO, Mohty M, Guidez S, Joris M, Loschi M, Carras S, Abraham J, Chauchet A, Drieu La Rochelle L, Deau-Fischer B, Hermine O, Gastinne T, Tudesq JJ, Gat E, Broussais F, Thieblemont C, Houot R, Morschhauser F. A real-world comparison of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel CAR T cells in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2145-2154. doi: 10.1038/s41591-022-01969-y. Epub 2022 Sep 22. PMID: 36138152; PMCID: PMC9556323.

Tags： 复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中替沙来塞和阿基仑赛CAR T细胞的现实比较