2023 年 6 月 20 日，FDA批准他拉唑帕利联合恩扎卢胺（恩杂鲁胺）用于HRR（同源重组修复）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。他拉唑帕利是首个也是目前唯一联合恩扎卢胺一线治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的PARP抑制剂。

▲FDA批准他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌

这项批准是基于 3 期TALAPRO-2 试验（NCT03395197）的结果：与单独使用恩扎卢胺相比，在恩扎卢胺中加入他拉唑帕利显著改善了影像学无进展生存期（rPFS）。他拉唑帕利联合恩扎卢胺尚未达到中位rPFS（95% CI，21.9-不可评估），而单独使用恩扎卢胺为 13.8 个月（95% CI，11.0-16.7）（HR，0.45；95% CI，0.33-0.61；P < 0.0001）。

盐湖城犹他大学亨斯曼癌症研究所（HCI）泌尿生殖肿瘤（GU）项目和研究治疗中心主任Agarwal教授表示：“恩扎卢胺联合他拉唑帕利的批准对于携带HRR基因突变的mCRPC患者来说是个好消息。rPFS研究是主要终点。研究人员发现，与恩扎卢胺单药相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺使疾病进展或死亡风险降低了 55% ，这令我印象深刻。尽管OS（总生存期）数据尚不成熟，但OS获益呈积极趋势。”在接受采访时，Agarwal教授谈到了此项批准的重要性以及他拉唑帕利联合恩扎卢胺将如何适应HRR基因突变的mCRPC的治疗前景。

1.TALAPRO-2研究的其它主要发现有哪些？

除了rPFS和OS之外，其它终点对患者也很有意义，例如延迟接受化疗的时间。由于绝大多数患者不想接受化疗，且他拉唑帕利联合恩扎鲁胺将疾病进展风险降低了 55% ，因此可以推迟患者化疗的时间。

前列腺特异性抗原（PSA）进展时间对我们的患者来说是另一个有意义的终点。恩扎鲁胺联合他拉唑帕利与恩扎卢胺相比，PSA进展时间推迟了 17 个月。

如果通过标准问卷调查生活质量（QOL）恶化时间，不难发现，与恩扎卢胺单药相比，联合用药的QOL恶化时间显著推迟。对我而言，生活质量的相关数据提供了疗效和毒性的总结。看到患者的生活质量得到了维持，让我对这一组合充满信心。

2.对TALAPRO-2研究中携带BRCA突变的患者进行探索性分析，得出的主要结论是什么？

不难发现，PARP抑制剂在患有BRCA1和BRCA2突变的mCRPC患者中有着出色的疗效，他们是对PARP抑制剂反应最灵敏的患者群体。TALAPRO-2研究并没有出乎意料的结果。就rPFS而言，与恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的HR为 0.24，这意味着联合用药可将疾病进展或死亡风险降低约 75% 。

对我来说更有趣的是，恩扎卢胺联合他拉唑帕利对于携带其它常见突变（例如CDK12突变）的患者具有强烈的疗效。rPFS的HR为 0.5，CDK12突变患者的进展或死亡风险几乎降低了 50% 。此外，还在PALB2阳性患者中看到了信号。患有RAD51突变的患者似乎也能从中获益。很高兴看到即使是较小亚组的患者也能从恩扎卢胺和他拉唑帕利的组合中获益。

然而，鉴于每个子集中的患者数量较少，rPFS或OS的确认非常困难。但令人印象深刻的是，在BRCA1和BRCA2阳性患者群体中，恩扎卢胺联合他拉唑帕利的组合的表现惊人。

3.临床医生在使用恩扎卢胺联合他拉唑帕利时是否应注意安全问题？

患有HRR基因突变的转移性CRPC的患者群体存在疾病侵袭的风险。从患有 1 级或 2 级贫血（转移性CRPC的已知危险因素）的患者数量来看，在参加TALAPRO-2试验之前，55.6% 的患者在基线时患有 1 级或 2 级贫血。此外还有血液毒性和胃肠道不良反应（AE），例如恶心、呕吐和食欲下降，这些是PARP抑制剂的典型AE。

具体来说，在Talapro-2研究中，42% 的患者出现 3 级贫血，而 55% 的患者在接受治疗之前已经患有 1 级或 2 级贫血。有趣的是，只有 4% 的患者因贫血而停用他拉唑帕利。对于大多数出现贫血的患者（发生在开始使用他拉唑帕利后 3 至 4 个月内），如果及时减少剂量，96% 的患者不会因为贫血而停用他拉唑帕利。

这里最重要的信息是：他拉唑帕利的血液毒性很常见，通常发生在治疗开始的 3-4 个月内。如果能够及时发现这些情况，并为 42% 将出现 3/4 级贫血的患者减少他拉唑帕利的剂量，大多数患者将能够继续服用他拉唑帕利而无需停药。其它AE，例如 3/4 级恶心和疲劳，十分罕见。与其它PARP抑制剂相比，胃肠道AE不太常见。

研究人员还留意了骨髓增生异常综合征或白血病，目前尚未发现相关AE。只有 2% 的患者出现肺栓塞，而对照组中这一比例为 1% 。需要了解的是，服用他拉唑帕利联合恩扎卢胺的患者治疗时间要长得多，几乎是恩扎卢胺单药的两倍。

综上所述，恩扎卢胺联合他拉唑帕利联合用药的AE大多是血液方面的，并且发生在早期治疗阶段，并且患者对治疗的反应非常好。对于出现 3/4 级血液学毒性的患者，如果及时减少剂量，90%以上的患者能够继续联合治疗而无需停药。

4.您如何看待他拉唑帕利联合恩扎卢胺适应当前mCRPC的治疗模式？

真实世界数据显示：大多数进展为mCRPC的患者并未在先前的新型内分泌治疗中进展。实际上，超过三分之二的患者在接受新型内分泌治疗后出现了疾病进展，但没有发展为mCRPC。许多患者出现生化复发并进展为mCRPC的原因可能是，他们在先前的手术或放疗后接受了雄激素剥夺治疗。

许多患者，甚至是罹患转移性激素敏感性前列腺癌的患者，都没有接受新型内分泌疗法治疗。因此，在新型内分泌治疗中未出现疾病进展且携带HRR突变的mCRPC患者仍然是一个很大的群体。恩扎卢胺联合他拉唑帕利的新组合明显优于恩扎卢胺单药（恩扎卢胺是这种情况下最常用的药物之一），这将改变许多患者的治疗范式。这是该项研究中传达出的最重要的信息。

参考文献：

Agarwal Discusses FDA Approval of Talazoparib Plus Enzalutamide in HRR Gene–Mutated mCRPC.https://www.onclive.com/view/agarwal-discusses-fda-approval-of-talazoparib-plus-enzalutamide-in-hrr-gene-mutated-mcrpc

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