不同类型的肾癌在一定程度上反应了恶性肿瘤的异质性，多种亚型包括 Von Hippel-Lindau（VHL）变异的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、延胡索酸水合酶（FH）和琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷的肾细胞癌（RCC）以及肾髓质癌（RMC）均受到基因组不稳定性的影响。多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂（PARPis）的合成致死性已在这些亚型的临床前模型中得到了证实，PARPis 与免疫检查点阻断疗法（ICB）配对使用，可在既往接受过治疗的晚期肾癌患者中取得相加和/或协同作用。

近期，来自美国的研究人员在Eur Urol Oncol上发表文章，评估了 PARPi + ICB 联合疗法在治疗难治性转移性肾癌中的疗效。

研究人员在两个经过基因组学筛选的晚期肾癌队列中，开展了一项由研究者发起的单中心 2 期试验，研究队列包括VHL 改变的 RCC，且既往至少使用过一种 ICB 药物和一种血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂（队列1）；以及FH 或 SDH 缺陷的 RCC，且既往至少使用过一种 ICB 药物或 VEGF 抑制剂，RMC 既往至少接受过一种化疗（队列2）。干预措施为患者每天接受1毫克talazoparib治疗，同时每14天静脉注射800毫克avelumab。研究的主要终点是4个月时根据实体瘤免疫反应评价标准得出的客观反应率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。

队列1由10名VHL改变的ccRCC患者组成。所有患者之前都接受过 ICB 治疗。9例患者的ORR为零；1例患者因错过剂量而无法评估。在这组患者中，7 名患者的最佳反应是病情稳定（SD）。中位 PFS 为 3.5 个月（95% 置信区间 [CI]：1.0-3.9 个月）。队列2由8名患者组成，其中4人患有FH缺陷型RCC，1人患有SDH缺陷型RCC，3人患有RMC。其中，6 名患者曾接受过 ICB 治疗。ORR亦为零；2名患者的最佳反应为SD，中位PFS为1.2个月（95% CI为0.4-2.9个月）。最常见的治疗相关不良反应为疲劳（61%）、贫血（28%）、恶心（22%）和头痛（22%）。有 7 例 3-4 级不良反应，没有 5 级不良反应。

队列1和队列2的无进展生存和总生存情况

综上所述，PARPi和ICB联合疗法治疗晚期肾癌的首个临床研究中，并未在多种基因组学定义的转移性RCC队列或RMC中显示出临床获益。

原始出处：

Ritesh R Kotecha， Sahil D Doshi， Andrea Knezevic et al. A Phase 2 Trial of Talazoparib and Avelumab in Genomically Defined Metastatic Kidney Cancer. Eur Urol Oncol. Nov 2023

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