2020年，在185个国家的36种癌症中，全球女性肺癌发病率为8.4%。肺癌是继乳腺癌(24.5%)和结直肠癌(9.4%)之后第三常见的癌症。肺癌(13.7%)也是女性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于乳腺癌(15.5%)。怀孕期间合并肺癌是罕见的，然而，随着近年来年轻女性吸烟人数的增加和空气污染，育龄妇女肺癌的发病率有所增加。此外，年龄是肺癌的另一个独立危险因素。推迟生育年龄可能会增加怀孕期间肺癌的发病率。   间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排存在于4.1%的肺腺癌中。与传统化疗相比，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗ALK阳性NSCLC可获得更高的缓解率和改善无进展生存期。由于肺癌孕妇参加临床试验的比例较低，ALK-TKI对胎儿生长发育的疗效和影响尚不清楚。近日，LUNG CANCER上报告一例ALK阳性肺腺癌患者，用阿来替尼成功治疗，足月生下健康新生儿的案例。

 

 

 /病例报告/

 

2021年9月24日，一名妊娠25周+5、无吸烟史的35岁孕妇到厦门市第五医院呼吸科接受检查。患者主诉是大约14天的咳痰史和10天的腿部淤斑史。

 产检发现异常

 

在怀孕期间进行了定期产科检查。孕早期超声和孕中期三维彩色多普勒超声未见胎儿异常。24周时口服葡萄糖耐量试验提示母亲患有妊娠糖尿病(3.98、10.59和6.97 mmol/L)。实验室检查显示白细胞增多，贫血，血小板减少，c反应蛋白和降钙素原浓度升高。凝血功能异常。病人的医生考虑了急性下呼吸道感染的诊断。给予阿奇霉素静脉滴注抗生素治疗。2天后FIB浓度为0.77 g/L，患者出现下肢皮下出血。

 

CT显示多处结节

 

因此，她于2021年9月26日18时在医院接受紧急治疗。体格检查显示四肢有散发性瘀斑。血液检查显示白细胞计数17.78 × 109/L，血红蛋白浓度104 g/L，血小板计数90 × 109/L。c反应蛋白浓度升高(95.0 mg/L;参考范围 0 - 6mg /L)和降钙素原浓度(3.68 ng/mL;参考范围 < 0.046 ng/mL)。FIB浓度为0.76 g/L, d -二聚体浓度为> 35.2µg/mL，均有进一步升高。血液生化检查结果正常。患者被诊断为弥漫性血管内凝血伴低氧血症，在面罩供氧时，血氧饱和度从90%波动到93%。低剂量计算机断层扫描(CT)胸部扫描示双肺多发炎症灶及散在结节，右肺中叶及左肺下叶呈斑片状实变。纵隔肿大淋巴结，胸椎也有转移。超声扫描显示肝脏和脾脏多发低回声结节，考虑为转移性病变。肝脏和脾脏最大结节分别约3.4 × 3.0 cm和1.2 × 1.2 cm，患者双侧颈部也有多发淋巴结病变。然而，胎儿的超声波扫描是正常的。

2天内，患者病情恶化，血红蛋白浓度大幅下降至68 g/L，血小板下降，计数到50 × 109/L。经过科室的充分讨论，认为怀孕合并肺癌的可能性很大。

 

确诊肺腺癌、ALK蛋白表达

 

2021年9月29日，超声引导下颈部淋巴结穿刺活检病理检查显示转移性低分化肺腺癌。血清肿瘤标志物检测显示癌抗原(CA) 125、CA199、CA50、CA153、CYFRA21-1、鳞状细胞癌抗原和神经元特异性烯醇化酶浓度升高。免疫组化染色检测TTF-1(+)、napsin A(+)、PAX-8(−)、P40(−)、CT(−)、sal -4(−)、CD117(−)、Syn(−)、Hep(−)和CKK5/6(−)。特别是抗ALK抗体检测显示ALK蛋白表达。不幸的是，患者拒绝进一步的基因检测。

 

接受阿来替尼治疗

 

随后接受阿来替尼600 mg治疗，每日2次。同时提供最好的支持治疗，包括抗生素治疗、输血和预防性抗凝血栓治疗。

 

顺利生产

 

胎盘的大小和重量分别为17 × 16 × 2.5 cm和325 g。未成熟胎盘和绒毛的比例略高于正常胎龄匹配胎盘，未见恶性细胞。

 

分别在产妇血浆、新生儿血浆、胎儿脐带血血浆、羊水、乳汁、脐带中检测阿来替尼(表1)。

 

 

与母体血浆相比，胎盘屏障降低了胎儿对阿来替尼暴露量的4.3倍，母体血浆和新生儿血浆中阿来替尼的浓度分别为299.0 ng/mL和69.2 ng/mL。脐带血源性胎儿动脉和静脉血浆中阿来替尼的平均浓度为55.7 ng/mL。

 

羊水中阿来替尼浓度为27.3 ng/mL。4日龄后，新生儿血药浓度显著下降至0.599 ng/mL。

胎盘中阿来替尼的平均浓度为1136.25ng/g。胎儿和母体的平均浓度分别为862.5和1410 ng/g，是脐带血来源胎儿血浆的15 ~ 25倍。母乳中的阿来替尼浓度表明这种药物在母乳中分泌。因此，不建议哺乳。

 

 /病例讨论/

 

肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学类型。随着肺癌患者分子和生物标志物检测的发展，需要鉴定可靶向的基因组突变以指导最佳治疗方案的选择。如ALK重排，他们对ALK抑制剂治疗疗效非常好。因此，目前的临床实践指南推荐在转移性肺腺癌患者中检测ALK重排。在本病例中，ALK状态与颈部淋巴病理检查同时进行检测，因为病人的病情进展极快。虽然肺癌在怀孕患者中很少见，但ALK阳性肺癌的年轻女性通过特定的治疗可以延长生存期，提高生活质量。本例ALK阳性肺腺癌患者对阿来替尼显示出快速有效的治疗反应。

 

孕期使用阿来替尼的三个病例

 

第一例妊娠患者服用阿来替尼(600mg，每日两次)的病例报告显示，在整个妊娠期间服用阿来替尼与胎儿发育的可检测变化并不一定相关。第二个病例报告也显示，在两次无并发症的妊娠期间，每天服用两次300毫克的阿来替尼似乎不影响胎儿或幼儿发育。在我们的病例中，患者决定将阿来替尼的剂量减少一半，但治疗效果显著。这一结果与另一个病例一致，其中一个病人被诊断为鳞状细胞癌合并ALK重排。该患者接受阿来替尼300 mg治疗，每日2次，经3周阿来替尼治疗后，CT显示肿瘤缩小。在日本的一项开放标签、随机3期试验(J-ALEX)中，ALK阳性NSCLC患者接受300 mg每日2次的阿来替尼作为一线治疗，研究人员评估的ORR为85%。阿来替尼的短期疗效可能与其剂量无关，但较低的剂量可能会降低其对胎儿的影响。另一个病例报告描述了一名人类免疫缺陷病毒阳性的妇女在接受阿来替尼治疗转移性非小细胞肺癌时意外怀孕。然而，在剩余的妊娠期间，阿来替尼暂时停用，妊娠无并发症。这名妇女生下了一个健康的新生儿，并在分娩后继续治疗，肿瘤缓解。   在上述所有三次妊娠中，阿来替尼在整个妊娠期间服用，在妊娠期间没有影响胎儿发育。3例患者均未见相关形态学或病理改变，未见恶性细胞。在我们的病例中，患者从妊娠中期开始使用阿来替尼治疗。虽然此时胎儿已经形成，但在第二次妊娠期间没有发现胎儿或羊水异常。   妊娠中期或妊娠晚期阿来替尼似乎是安全的，无论在怀孕的哪个阶段开始使用。在我们的病例中没有观察到阿来替尼对胎儿发育的影响，可能是因为这种药物通过胎盘的渗透性很低。

 

有些抗癌药物不能在妊娠期间服用

 

抗人表皮生长因子受体-2(抗HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌的标准药物，妊娠期间使用曲妥珠单抗是禁忌症，因为发生羊水过少的风险增加，对胎儿的长期后果未知。在妊娠中期或晚期暴露于曲妥珠单抗的胎儿中，73.3%发生羊水过少，而在妊娠早期暴露于曲妥珠单抗的胎儿中，没有一例羊水过少。羊水过少的发生可能与曲妥珠单抗介导的对胎儿肾脏上皮生长因子受体表达的抑制有关，从而导致羊水产生减少。

 

妊娠合并肿瘤 需要多学科管理

 

虽然阿来替尼没有观察到对胎儿的致畸作用，但由于仅根据三个病例不能得出确切的结论，因此需要进一步的研究。我们不能排除持续长期接触的不可检测或延迟毒性作用的可能性。因此，有必要进行更长时间的随访，以确定阿来替尼对儿童的晚期影响。妊娠合并肺癌给临床医生和患者带来了医学和伦理上的困境，因为管理决策涉及到两条生命的安全。提高对孕期肺癌的认识和认识是很重要的。我们通过一个多学科团队的参与来处理这一独特的情况，这对管理此类案件至关重要。

参考来源：

Shang M, Luo X, Wu J, Wang Z, Chen Q, Zhou Y. The safety and efficacy for the treatment of alectinib in a women with ALK-positive lung cancer delivered a healthy male neonate throughout Pregnancy: A case report. Lung Cancer. 2023 Apr 15;180:107188. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107188. Epub ahead of print. PMID: 37087822.

 

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