多项研究数据表明，阿尔茨海默病的主要特征是大脑中tau蛋白的过度磷酸化，这导致了它们与微管的分离、错误折叠、聚集和随后的神经元死亡。其中，tau蛋白翻译后修饰的个体间差异与疾病阶段和致病性有关。近年来，各种用于淀粉样蛋白和tau成像的PET成像和用于阿尔茨海默病的高灵敏度生物流体标记物已经出现；然而，准确和全面地描述脑蛋白病的复杂情况及其继发性神经退行性影响仍然具有挑战性。对脑源性致病性tau分子和神经退行性生物标志物的无创检测对于促进对疾病的理解和开发个性化的治疗策略是必不可少的。

最近，高度敏感的脑脊液和基于血液的液体活检（BLBx）检测方法已经开发出来，用以检测原发性蛋白病的液体生物标志物和预示神经退行性疾病下游过程的次级生物标志物。神经丝光链（NfL）蛋白是新兴的二级生物标志物之一，可从受损的轴突释放到细胞外空间、随后进入血液，并显示出预测疾病进展的前景。然而，除了筛查神经退行性疾病的早期检测外，这些基于血液的生物标志物的临床应用还面临着关键的挑战。

首先，血脑屏障（BBB）作为一个的过滤器，对脑源性生物标志物具有不同的渗透性，允许某些蛋白质生物标志物通过，同时限制其他各种致病蛋白质物种释放到循环中。

第二，液体生物标志物缺乏关于疾病位置的解剖学信息。因此，与疾病有关的脑源性生物标志物的变化可能被其从周围组织中的释放或从正常脑组织的非特异性释放所掩盖。

因此，传统的方法无法将生物标志物的释放源与观察到的神经成像异常共同定位，而这是建立驱动神经退行性变化的基本分子途径的关键。此外，个体间或个体内清除率的差异造成的变异性可能会限制液体生物标志物方法的准确性。

聚焦超声介导的血基液体活检（sonobiopsy）是一种新兴技术，有望解决这些挑战。局部聚焦超声（焦点区域大小为几毫米）与微泡相结合，可以破坏增强的核磁共振成像可见的BBB，并可以促进药物在大脑中的传递。声学活检利用这种有针对性的可逆的局灶性BBB开放，以增加血浆生物标记物的诊断率，这些生物标记物来自于解剖学上的目标大脑位置（即空间选择性）。通过在超声检查前后立即采集血样，可以将超声检查后的生物标志物水平与基线水平进行比较以直接评估聚焦超声诱导的脑区释放（即时间上的控制）。

近日，发表在Radiology杂志的一项研究探讨了声学检查通过打开BBB将磷酸化的tau蛋白（p-tau）和NfL释放到血液中的能力，为进一步明确疾病的病理生理提供了技术支持。

研究通过对2个月大的PS19和野生型小鼠的大脑半球进行超声检查，然后测量血浆磷酸化tau（p-tau）的种类（超声检查组在超声检查后30分钟）。接下来，通过对6个月大的PS19小鼠的大脑皮层或海马进行超声处理，进行空间定向超声检查。为了检测血浆神经丝轻链（一种神经变性的生物标志物）水平的变化，在超声处理前后（超声处理后15分钟和45-60分钟）收集血样。进行组织学染色以评估超声检查后的组织损伤。采用Shapiro-Wilk检验、无配对和配对t检验以及Mann-Whitney U检验进行统计学分析。

在2个月大的小鼠中，与传统的基于血液的液体活检相比，超声活检明显增加了血浆p-tau的正常化水平（p-tau-181与小鼠tau[m-tau]之比：增加1.7倍，P=0.006；p-tau-231与m-tau之比：增加1.4倍，P=0.048）。在6个月大的PS19小鼠中，对海马和大脑皮层进行超声处理后，空间定向超声检查导致血浆神经丝轻链增加2.3倍（P < .001）。在优化超声检查参数后，与对侧相比，在接受治疗的大脑半球没有观察到多余的微出血。

图 超声检查增强了6个月大的PS19小鼠的血浆神经丝轻链蛋白（NfL）的水平（实验2）。(A）聚焦超声的轨迹示意图，目标是嗅觉大脑皮层（梨状皮层和杏仁核）。(B）聚焦超声和静脉注射造影剂前获得T1加权MRI扫描。(C) 聚焦超声后和对比剂后的T1加权MRI扫描能够确认聚焦超声诱导的血脑屏障（BBB）破坏是一种信号增强。(D) 瞄准海马的聚焦超声轨迹示意图。(E）聚焦超声和静脉注射造影剂前获得T1加权MRI扫描。(F）聚焦超声后和对比剂后T1加权MRI扫描使聚焦超声诱导的BBB破坏的信号增强得到确认。在嗅觉大脑皮层（平均，21.74 mm³ ± 5.81）或海马（平均，15.42 mm³ ± 5.83）的小鼠之间，聚焦超声诱导的BBB破坏体积没有显著差异（P = .17）。(G) 声学检查导致血浆NfL水平增加2.3倍（n = 8，P < .001）。(H）超声检查组（n = 9，3.34 ± 2.15）的正常化血浆NfL（聚焦超声后与聚焦超声前的比率）明显高于血液LBx组（对照组无聚焦超声治疗，n = 5；1.28 ± 0.22）。黑条表示中位数

本项研究表明，声学活检可以将磷酸化的tau蛋白和神经丝轻链释放到血液循环中，进而促进神经退行性疾病的诊断。 

原文出处：

Christopher Pham Pacia,Jinyun Yuan,Yimei Yue,et al.Focused Ultrasound-mediated Liquid Biopsy in a Tauopathy Mouse Model.DOI:10.1148/radiol.220869

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