氨基酸代谢作为抗肿瘤治疗的潜在靶点已被积极研究，但它如何改变对基因毒性化疗的反应仍然很大程度上未知。

2023年10月26日，中山大学潘超云、姚书忠、刘军秀及李洁共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer”的研究论文，该研究表明延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)的缺失，一种催化酪氨酸分解代谢的最后一步的酶，降低了上皮性卵巢癌(EOC)的化学敏感性。

在EOC患者中，FAH表达水平与化疗疗效显著相关。在机制上，在基因毒性化疗下，FAH在Met308被氧化并转运到细胞核，在那里FAH介导的酪氨酸分解代谢主要提供富马酸。FAH产生的富马酸盐直接与REV1结合，导致翻译DNA合成(TLS)的抑制和化学敏感性的提高。此外，体内补充酪氨酸可提高对基因毒性化疗药物的敏感性，并减少治疗耐药的发生。该研究结果揭示了酪氨酸衍生的延胡索酸盐在TLS调控中的独特作用，并可能通过膳食补充酪氨酸来改善基因毒性化疗。

基因毒性化疗，如顺铂，几十年来一直是癌症治疗的支柱。这些治疗引起的DNA损伤，如果得不到解决，会通过激活DNA损伤反应(DDR)诱导细胞死亡。然而，在患者和治疗过程中，经常观察到对DNA损伤剂的不同反应。例如，15%-20%的上皮性卵巢癌(EOC)患者对标准的一线铂类化疗不敏感；此外，敏感患者复发后对治疗持续有反应的比例也显著下降临床迫切需要更好地了解基因毒性化疗反应的生物学基础，并为EOC患者确定新的治疗机会。

在过去的十年中，氨基酸代谢对癌症预后的影响越来越被认识到。研究发现，甘氨酸、丝氨酸和蛋氨酸通过蛋氨酸-叶酸循环提供一碳单位，通过核苷酸合成调节肿瘤生长。组氨酸分解代谢也通过减少四氢叶酸的细胞池而显著影响癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性。此外，据报道，天冬酰胺的可用性和支链氨基酸(BCAAs)的分解代谢分别介导乳腺癌转移的进展和胰腺导管腺癌的发生。越来越多的研究表明，靶向氨基酸代谢具有改善癌症治疗的巨大潜力。然而，如何利用氨基酸代谢途径来改善主要的基因毒性化疗药物仍未被探索。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究通过对氨基酸代谢相关基因进行RNAi筛选来解决这个问题，并发现酪氨酸分解代谢通过抑制翻译DNA合成(TLS)使癌细胞对基因毒性化疗药物敏感。TLS是通过低保真聚合酶直接复制 DNA 损伤以绕过病变部位。在TLS期间，REV1在协调其他成分方面具有重要参与，特别是在募集DNA聚合酶zeta方面，这是通过REV1和REV7之间的蛋白质相互作用发生的。

当DNA损伤使高保真聚合酶停滞时，TLS被激活以重新开始DNA合成并避免复制分叉崩溃，从而限制了过多的DNA断裂和细胞毒性复制应激。此外，由于其诱变性，TLS可促进内在和治疗诱导的获得性化疗耐药。该研究通过多学科的蛋白质组学和代谢组学方法发现，在酪氨酸分解代谢的最后一步，FAH产生的延胡索酸盐核阻碍了REV1和REV7之间的相互作用，从而破坏了TLS，促进了DNA损伤药物的细胞毒性。具体来说，FAH在Met308处被氧化，并在基因毒性化疗时转移到细胞核中，指导了核中富马酸盐的大部分供应。该研究还提示，简单膳食补充酪氨酸可以作为一种有效的干预策略，提高EOC基因毒性化疗的疗效。

中山大学卵巢癌研究团队潘超云副教授、姚书忠教授和刘军秀教授是该研究论文的共同通讯作者。团队副研究员李洁医师是第一作者兼共同通讯作者，硕士生郑翠苗和博士生麦秋文是共同第一作者。该研究得到科技部“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项项目、国家自然科学基金青年面上项目和青年项目资助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00371-6

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