慢性乙型肝炎（CHB）是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。CHB是一个全球性的公共卫生问题。虽然已批准用于CHB的抗病毒治疗可以有效地阻止疾病向肝硬化、肝细胞癌的进展，并降低肝脏相关死亡率，但没有一种治疗方法能够消除病毒并治愈绝大多数患者的HBV感染，这凸显了治愈CHB的迫切需求。在接受干扰素治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，只有一小部分患者出现HBsAg消失。研究对CHB功能性治愈至关重要的宿主因素，有助于确定哪些个体将从聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)治疗中获益。

我们进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，纳入了48例经Peg-IFNα治疗后HBsAg消失和47例HBsAg持续的CHB患者。在验证阶段，我们共纳入224例样本，其中90例实现HBsAg消失，以验证发现的显著单核苷酸多态性。为了验证候选基因的功能，我们进行了一系列的体外和体内实验。

GWAS结果显示，rs7519753 C等位基因与CHB患者Peg-IFNα治疗后血清HBsAg消失显著相关(P = 4.85X10-8, OR = 14.47)。这一关联也在两个独立的验证队列中观察到。分析显示，携带rs7519753 C等位基因的个体肝脏TP53BP2表达水平较高(P = 2.90X10-6)。Peg-IFNα治疗后CHB患者肝活检RNA-seq结果显示，HBsAg消失组肝组织TP53BP2水平显著高于HBsAg持续组(P = 0.035)。体外和体内实验表明，TP53BP2的缺失降低了干扰素刺激基因(ISGs)水平和IFN-α的抗HBV作用。在机制上，TP53BP2被发现下调SOCS2，从而促进JAK/STAT信号传导。

本研究发现rs7519753 C等位基因与肝组织TP53BP2表达升高的CHB患者Peg-IFNα治疗后血清HBsAg消失概率增加相关。TP53BP2通过抑制SOCS2的表达增强肝细胞对IFN-α的应答。这一发现不仅为HBsAg消失提供了令人兴奋的预测指标，而且确定了Peg-IFNα治疗的潜在治疗靶点。我们相信，我们的研究结果对广泛的利益相关方非常有意义，包括患者和患者组织、医学界、学术界、生命科学行业和公众。

原始出处：

Guan G, Zhang T, Ning J, Tao C, Gao N, Zeng Z, Guo H, Chen CC, Yang J, Zhang J, Gu W, Yang E, Liu R, Guo X, Ren S, Wang L, Wei G, Zheng S, Gao Z, Chen X, Lu F, Chen X. Higher TP53BP2 expression is associated with HBsAg loss in peginterferon-alpha-treated patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2023 Oct 17:S0168-8278(23)05175-9. doi: 10.1016/j.jhep.2023.09.039.

Tags： Journal of Hepatology：聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的新靶点