Hey guys，今天又是来介绍一例非常罕见的肉毒毒素注射并发症。水痘带状疱疹病毒(VZV)是疱疹病毒科的成员，包括1型和2型单纯疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和巨细胞病毒。该病毒具有高度传染性，可通过直接接触受感染者皮疹产生的液体或通过空气传播的飞沫传播。VZV引起两种不同的临床综合征：水痘(水痘)和带状疱疹(带状疱疹)。水痘是儿童瘙痒性水疱和播散性皮疹的主要感染表现，然后病毒可以潜伏在外周神经系统中并重新激活，导致成年后出现带状疱疹。

肉毒毒素(Botox)注射是一种流行的美容除皱疗法，但也用于各种医学疾病，如偏头痛、颈部肌张力障碍和多汗症。根据免疫学特性、分子大小、生物合成和细胞机制，肉毒毒素被分为八种血清型(A、B、C1、C2、D、E、F和G)，其中只有A型和B型已经商业化用于临床环境。肉毒毒素通过阻止乙酰胆碱的释放来发挥作用，乙酰胆碱是一种导致肌肉收缩的神经递质，可导致肌肉松弛和皮肤光滑。然而，肉毒毒素注射可能会导致不良反应。

最近的研究表明，疱疹感染和肉毒毒素注射之间可能存在联系。据报道，在出于美容和医疗目的注射肉毒毒素后，患者体内出现VZV再活化现象。这种关联背后的机制还不完全清楚，但人们认为肉毒毒素可能会破坏正常的免疫反应，导致易感个体中VZV的重新激活。

今天我们介绍了一名注射肉毒毒素后出现带状疱疹的年轻女性，作者试图支持细胞免疫是这两种事件潜在原因的观点。

案例展示

一名33岁的女性于2023年3月23日在接受美容性肉毒毒素注射后出现水泡性脓疱病变。她表示，在她转诊到我们医院的五天前，她在前额纹、鱼尾纹和眉毛之间的垂直“11”皱眉纹注射了肉毒毒素。

患者的病史似乎相对不太突出，除了在8岁时出过水痘，身体任何部位都没有任何感冒疮的病史。没有任何药物使用、过敏反应或既往手术的记录。此外，她的家族中没有已知的遗传疾病。

患者报告称，在注射后的第一个24小时内，她感到注射部位有相当大的疼痛和烧灼感。第二天，第一次损害出现在右额区的炎性小泡(图1a)。第二天，患者报告感觉发热和寒战，并出现病变(图1b)。第三天，出现水泡性脓疱病变(图1c)。第四天，眶前炎症随着水泡性脓疱病变的进展而发生(图1d)。在第五天(她向我们转诊的那一天)，患者出现各种水泡性脓疱病变和眶前水肿(图1e)。

图1：肉毒毒素注射(A-E)和静脉注射阿昔洛韦后的患者病变(F-J)

对她进行了初步评估，由于作者怀疑她有疱疹感染，因此对她进行了Tzanck涂片检查，这提示她有疱疹感染(图2)。作者还进行了人类免疫缺陷病毒抗体(HIV Ab)检测，排除免疫缺陷，结果返回阴性。作者开始静脉注射阿昔洛韦，并跟踪患者。在接下来的几天里，水疱性脓疱病变消退并结痂(图1F-J)。此外，眼眶前水肿得到改善，如图F-J所示。患者的体征和症状，包括发热、寒战和疼痛，在开始治疗后逐渐消失。

图2：患者的赞克涂片检查显示多核巨细胞，这是疱疹感染的标志

讨论

在最初被疱疹病毒感染后，病毒在外周自主神经节中保持休眠状态。带状疱疹是由病毒再激活引起的，表现为疼痛、瘙痒、感觉障碍和不适，随后出现单侧皮肤水疱，形成溃疡和结痂。当涉及面部时，带状疱疹还可表现为视力改变、头痛、耳痛和味觉障碍。它很少导致脑炎、肺炎和细菌性皮肤二重感染。此外，它还可能伴有不同的神经系统综合征，包括带状疱疹的主要并发症带状疱疹后神经痛(PHN)。

目前的研究报告了一名年轻健康女性在首次注射A型肉毒毒素(BTX-A)后发生疱疹感染，该女性对阿昔洛韦反应良好。与作者的情况类似，Graber等人报告了两例化妆品肉毒毒素注射后感染带状疱疹的病例。他们的病人比作者的年龄大，在注射后几乎一周出现病变，而在作者的病例中，水疱在注射后一天出现。在de Souza等人的另一项研究中，一名43岁女性注射肉毒毒素后出现带状疱疹。患者首先出现炎症和红斑性丘疹，这误导了医生将病情诊断为蜂窝组织炎；然而，在出现水疱且对抗生素治疗无反应后，诊断为带状疱疹。据报道，在偏头痛和多汗症等疾病中，VZV在注射肉毒毒素进行医学治疗后会重新激活(表1)。

表1：先前关于BTX-A注射后出现带状疱疹的报道

根据以前的报告，肉毒毒素注射引起的并发症与单纯疱疹病毒(HSV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)的再激活有关。对患者病史的全面审查，包括病毒再激活的位置、水疱性病变的类型和阶段、复发性疾病的严重程度以及Tzanck试验的结果，导致考虑将带状疱疹作为一种可能的诊断，因为不存在周期性亚临床再激活。

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疱疹病毒再激活的病理生理学尚未完全了解。然而，它被认为与降低VZV特异性细胞免疫有关。免疫缺陷、全身性疾病和癌症，以及老年，被证明是带状疱疹发展的危险因素。此外，各种因素可以触发VZV再激活，包括放疗、皮肤移植、眼科激光手术、牙科手术和外科手术。

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看来肉毒毒素注射和疱疹再激活之间的关系可以归因于通过T细胞的细胞免疫系统的改变。经历长期或高剂量抗原暴露(包括肉毒毒素复合蛋白)的T细胞失去了有效发挥功能的能力。这种现象被称为T细胞衰竭，归因于非典型免疫检查点蛋白表达(图3)。

图3：肉毒毒素同时注射和水痘-带状疱疹病毒再活化过程中的免疫过程示意图

树突细胞从肉毒毒素制剂中摄取并通过其特定受体(TCR)呈递至T细胞的蛋白质的量决定了抗原性。相反，一旦T细胞经历延长的抗原暴露，CD4 +和CD8 + T细胞产生下降，并且由于某些表观遗传变量，T细胞衰竭发生。CD4 +和CD8 + T细胞减少后，VZV开始重新激活。(VZV，水痘带状疱疹病毒；DC，树突状细胞；T细胞受体)

T细胞耗竭过程中的一个重要因素是一种转录因子，称为胸腺细胞选择相关HMG盒(TOX)。持续的TOX表达改变一些表观遗传因子，抑制细胞分化，进入T细胞衰竭状态。TOX表达导致CD4 +和CD8 + T细胞下调。通过TOX的过度表达和随后的T细胞耗竭，产生肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)和干扰素α(IFN- α)减少，导致病毒重新激活。相反，在潜伏感染者中，T细胞反应是由T细胞细胞因子如肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)和干扰素的表达诱导的αCD4和CD8亚群内的(IFN- α)。

这些细胞因子与轻度水痘相关，而细胞介导的免疫缺陷(低且耗尽的VZV特异性CD4和CD8 T细胞反应)也可能与严重的带状疱疹相关(图3)。

结论

肉毒毒素注射作为一种美容和治疗程序很有名，因此了解可能的并发症对医务人员和患者来说是至关重要的。疱疹性再激活是副作用之一，可能被误诊为其他疾病，如细菌感染。提供美容服务的医务人员应考虑这种情况，并告知患者疱疹复发的潜在风险。教育患者疱疹病毒再激活后发生皮肤损伤的可能性是至关重要的。通过提供这些重要信息，患者可以提高警惕，如果发现任何可疑的病变或皮肤变化，可以立即寻求医疗护理。早期识别疱疹感染并及时开始抗病毒治疗对于防止皮肤损伤的发展和促进患者的康复是至关重要的。此外，有必要进行与HIV相关的测试，以评估存在皮肤疱疹时潜在的获得性免疫缺陷。

参考文献

1. Amini-Salehi E, Eslami N, Tamimi A, Sedighi N, Moghdam SS, Yaghubi-Kalurazi T, Hassanipour S, Joukar F, Mansour-Ghanaei F, Eftekhari H. Unusual herpetic reactivation in a young female following botox injection: a case report study. BMC Infect Dis. 2023 Oct 2;23(1):647. doi: 10.1186/s12879-023-08514-3. PMID: 37784014; PMCID: PMC10546652.

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