脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由运动神经元存活基因1 （survival motor neuron 1，SMN1）纯合缺失或突变导致脊髓前角运动神经元及低位脑干运动神经核退行性变，进而出现所支配肌肉进行性无力萎缩的下运动神经元疾病。SMN1基因及相邻修饰基因SMN2位于5号染色体长臂的5q13区，因此又称为5q-SMA（OMIM＊600354）。另有一些致病基因可引起类似5q-SMA的临床表型，但总体发病率低，不在本指南讨论范围内。以下内容均针对5q-SMA展开。5q-SMA患者包括婴幼儿、儿童、青少年及成人，本诊疗指南主要针对有类似诊治需求的成人和青少年阶段患者。  

 

本诊疗指南参照国内外最新SMA临床研究证据，由具有SMA实际诊治经验的多学科专家结合中国具体国情共同研究起草。我们推出这一具有实用价值的诊疗指南，以精细化多学科管理为核心，涵盖青少年成人疾病分型探讨、儿童期向青少年成人期诊疗衔接、疾病评估手段探索等内容，旨在推动中国青少年、成年SMA患者的规范化诊疗，进一步改善成人SMA患者预后。   SMA为常染色体隐性遗传，通常父母双方为携带者，新发突变少，通常无核心家系同胞兄妹以外的家族史。SMA主要临床表现为对称性肌肉无力萎缩、肌张力下降。婴儿起病类型，常出生后即有软婴表现，运动发育明显迟滞，无法获得坐、站等运动里程碑，此后出现运动功能倒退、呼吸肌无力等，多夭折。幼儿起病者可出现运动发育迟缓，常可短暂获得独坐、站立等功能，随后丧失这些运动功能，出现脊柱侧凸、关节畸形和呼吸衰竭等。儿童青少年起病类型则通常可获得重要运动里程碑，但之后出现从下肢近端起始，向上肢近端、四肢远端和头颈部发展的进行性肌肉无力萎缩，运动功能逐渐丧失，晚期合并脊柱侧凸、关节挛缩、张口受限、呼吸困难等。  

  SMA起病年龄和病情进展差异大，从出生前至成人期均可发病，进展速度快慢也有较大差异。致病基因定位前曾被认为是不同疾病，至今在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM）仍对这些表型赋予不同编号。1990年，轻重不同疾病的致病基因定位于5号染色体长臂同一区域，最终被确认为同一疾病。根据起病年龄及能达到的最大运动里程碑将SMA分为1型、2型和3型。此后又将1、2、3型细分亚型，并添加0型和4型。SMN2拷贝数是公认的影响疾病严重程度和进展速度的主要因素。   SMA国际分型受到广泛认可，但在涉及青少年和成人的分型上却较为模糊，未能将病情严重程度和功能状态不同的患者分开。如按目前的分型定义，SMA-3b型患者，既包括10岁前就丧失行走能力，后期出现严重脊柱侧凸的患者，又包括10余岁起病，40～50岁后仍可行走，生存期和生活质量接近正常的患者。这些病情轻重迥异的患者分在同一分型中，不利于应用临床分型给予不同病情患者精细诊治。指南建议将SMA国际分型中的3型进行必要说明和少许调整，并增加SMA-3c型，以期更好地用于青少年成人患者。新的分型调整仍需在临床实践中得到检验和优化。此外，已陆续报道携带SMN1基因完全失能突变的极少数人可终生无临床表现（可能有临床下表现，如肌电图提示神经源性损害）。   推荐意见：SMA起病年龄与病情进展差异大，建议在既往国际公认的SMA分型基础上，针对青少年及成人SMA患者给出更为清晰的分型标准（Ⅱ级推荐，D级证据）。修订版新分型有待在今后临床实践中不断检验。 病史特点：青少年、成人SMA患者表现为隐匿起病、缓慢进展的肢体无力萎缩，从下肢近端起始，以蹲起、上楼能力下降为初始表现，后向上肢近端、上下肢远端、躯干肌群、呼吸肌及球部肌肉进展。病程常达数年，甚至数十年。部分患者可合并肉跳感，早期多无吞咽困难、言语不清等症状，可伴轻度脊柱侧弯及关节挛缩。青少年、成人SMA患者生长发育方面，虽运动发育略落后，但基本可获得全部运动里程碑。智能正常，无感觉异常、尿便障碍。少部分患者家庭有常染色体隐性遗传家族史。   体格检查：智能正常。典型体征为肢体近端（包括肢带肌）为重，双侧对称的四肢肌力下降伴肌肉萎缩，腱反射减低或消失、病理征阴性。部分晚期患者可出现张口困难、舌肌纤颤、咽反射减低等体征，无眼外肌受累。深浅感觉查体正常。综合病史查体，临床诊断考虑下运动单位疾病。   检验检查：血肌酶谱可见肌酸激酶（creatine kinase，CK）正常或轻度升高，通常在正常上限3倍以内，青壮年疾病进展较快或合并肌肉抽搐时，可达正常上限5倍以上。 电生理检查：提示广泛神经源性损害，神经传导速度通常正常，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential， CMAP）波幅明显减低。部分患者肌电图可见少量自发电位。如患者处于病程晚期，电生理检查在区分运动神经轴索、髓鞘受累或神经源性、肌源性损害时可能存在困难。凭借准确的电生理检查结果，可临床确定下运动神经元综合征，脊髓前角或运动轴索受累。   基因检测：SMA是常染色体隐性遗传疾病，确诊需进行基因检测。对于临床疑诊SMA患者，一般先采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）检测SMN1和SMN2基因拷贝数，若确认SMN1基因拷贝数为0，则诊断明确。如拷贝数为1，而临床仍高度怀疑SMA，则可完善长片段聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、巢氏PCR或RT克隆测序，查找SMN1有无致病性微小突变。90%～95%的SMA患者由SMN1基因外显子7纯合缺失所致，剩余患者则由SMN1基因杂合缺失合并点突变所致。   诊断流程：慢性对称性，以近端为主的肢体无力萎缩，查体腱反射减退、病理征阴性，未见感觉异常。电生理检查进一步定位至脊髓前角或运动轴索受累。最终通过基因检测确诊SMA。   若基因检测排除5q-SMA或无法确诊5q-SMA，则需考虑其他导致下运动神经元综合征的可能病因。在进一步确认病史、体征的基础上，可完善肌肉MR、腰椎穿刺脑脊液检验、肌肉活检、神经活检，以及更广泛的基因检测等，帮助确诊。对于临床评估，特别是电生理检查明确定位于脊髓前角或运动轴索受累的其他累及青少年、成年期的遗传性疾病，主要鉴别诊断如下。   肌萎缩侧索硬化：通常中年后起病，病情进展快，除下运动神经元外，累及上运动神经元，出现锥体束征。多为散发型，少部分为家族性（SOD1、FUS等基因突变导致）。   脊髓延髓性肌萎缩症（Kennedy病）：男性患病，常40岁左右起病，进展缓慢。除下运动神经元受累外，可出现感觉神经传导异常，还可出现雄激素功能不足等其他表现。可有X连锁隐性遗传家族史。由AR基因CAG重复序列增多所致。   非5q-SMA：临床表现和电生理检查结果均与SMA相似，肢体远端无力萎缩常更明显。由DYNC1H1、CHCHD10等基因缺陷所致。鉴别诊断困难，只能通过基因检测最终确诊。   SMA叠加综合征：在SMA典型下运动神经元受累表现外，合并其他临床表现，如严重关节挛缩、小脑萎缩、肌阵挛癫痫等。由VRK1、ASAH1等基因缺陷所致。根据临床特点提示，通过基因检测确诊。   远端型遗传性运动神经病：本病主要表现为周围神经运动轴索受损，以肢体远端无力萎缩明显为主。但临床鉴别上难以与前角运动神经元受累完全分开。由SIGMAR1、DCTN1等基因缺陷所致，需基因检测最终确诊。   遗传性运动感觉周围神经病（腓骨肌萎缩症）2型：本病累及周围神经，以轴索受累为主，运动神经、感觉神经均受累。虽然患者可无感觉症状，但电生理检查提示运动神经轴索和感觉神经轴索均受损。肢体无力萎缩通常以远端为重。由MFN2、HSPB1等基因缺陷导致，需基因检测确诊。   肢带型肌营养不良：通常青少年至成年期起病，表现为肢带肌及肢体近端肌肉无力萎缩，呈缓慢进展。肌电图提示肌源性损害，许多类型血肌酸激酶显著增高。由CAPN3、DYSF等基因缺陷所致。基因检测、肌肉活检分子病理可帮助确诊。   推荐意见：临床诊断下运动神经元综合征，符合下肢近端起病特点，需考虑SMA。采用靶向突变分析进行分子遗传学诊断，若确认SMN1基因7号外显子纯合缺失可确诊SMA。若SMN1基因杂合缺失，则需进一步行特殊Sanger测序，明确未缺失SMN1基因是否存在致病性微小突变（Ⅰ级推荐，C级证据）。   针对SMA基因缺陷及病理生理机制，通过不同手段提升SMN蛋白水平，从而改变疾病发展进程的治疗药物，称为疾病修正治疗（disease modifying treatment，DMT）药物。目前SMA已有3种DMT药物在全球范围内上市。   诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，需鞘内注射。长度为18核苷酸，与SMN2基因前体mRNA上内含子7的ISS-N1区段互补，可与剪切调控因子hnRNP A1竞争结合该区段，削弱hnRNP A1的作用，使更多SMN2基因外显子7剪切进入成熟mRNA，从而转录产生包含7号外显子的全长mRNA。在翻译阶段，全长mRNA生成正常SMN蛋白发挥生理作用。经过大量临床前研究初步证实其有效性、安全性。   推荐意见：诺西那生的多个随机对照临床试验及真实世界研究结果、荟萃分析，证实其用于SMA治疗的有效性和安全性（Ⅰ级推荐，A级证据）。   利司扑兰是一种口服小分子药物，同样针对SMN2基因前体mRNA的剪切调节。其与SMN2基因前体mRNA外显子7上的剪切增强子2（ESE2）及内含子7的5'剪切位点（5'-ss）三维结构相结合，提高U1 snRNP的识别和结合能力，U1 snRNP与前体mRNA结合后，使得更多外显子7得以剪切进入成熟mRNA，生成全长mRNA，进一步翻译生成正常SMN蛋白发挥生理作用。2020年获批上市，真实世界研究数据仍在积累中。对于育龄期患者，需按说明书要求调整用药。   推荐意见：利司扑兰拥有年龄跨度大及不同疾病状态患者的高质量随机对照临床试验结果，且其中包含中国SMA患者数据，初步证实了有效性和安全性（Ⅰ级推荐，B级证据）。   Zolgensma（OAV-101）是一种基因替代治疗药物。由重组腺相关病毒9型（adeno-associated virus-9，AAV9）载体运输，并改造其基因组装载SMN1基因编码DNA序列及配套启动子、增强子、内含子、polyA尾等。病毒载体进入运动神经元后，导入的外源基因组独立存在，不整合入人体基因组，并开始持续转录翻译产生SMN蛋白，发挥相应生理作用。该基因替代治疗药物在美国完成临床前研究和临床试验，2019年批准用于2岁以下的SMA患儿，目前尚未在中国获批上市。其最新鞘内注射全球多中心临床试验已在中国大陆同步开展。   除了上述针对基因缺陷、靶向SMN蛋白提升的DMT药物，还有针对SMA其他病理生理过程的药物在不同研发阶段，如钙离子稳定剂（reldesemtiv）、myostatin单克隆抗体（SRK-015）等。一些已上市的药物，如沙丁胺醇、丙戊酸钠，也有少量超说明书应用。   不同DMT药物的联合应用或序贯应用已有少量患者在真实世界中进行尝试，但尚缺乏临床研究证据说明其疗效和安全性。此外，有临床前研究发现DMT药物与其他药物联用可能提升治疗效果，有待临床研究进一步观察安全性、有效性并设定规范使用方法。   SMA作为常染色体隐性遗传疾病，绝大多数情况下，患者父母均为携带者，从而导致1/4概率生育SMA患儿。携带者结婚生育时均需遗传咨询，必要时产前诊断。建议SMA患者父母在生殖遗传科进行遗传咨询，指导再次生育产前诊断。   轻型SMA患者如准备生育，后代患病风险主要由其配偶SMN1基因情况所决定，应对其配偶进行携带者检测，若其配偶亦为携带者，则应进行产前诊断。相关检测及所需采取措施，建议生殖遗传科就诊。此外，患者后代必然携带SMN1致病突变，在生育时也应进行配偶携带者检测，必要时需行产前诊断。   对于无SMA家族史的一般夫妇，若有评估生育SMA患儿风险的意愿，也可进行孕前筛查。建议生殖遗传科就诊，详细遗传咨询后，安排筛查。   推荐意见：SMA患者孕育后代时，应对其配偶进行携带者检测，若其配偶亦为携带者，则应进行产前诊断（Ⅰ级推荐，C级证据）。若夫妇双方均携带SMN1基因突变，需进行产前诊断（Ⅰ级推荐，C级证据）。   SMA患者在运动功能逐渐下降造成身体残疾后，会逐渐出现脊柱侧凸、关节挛缩、胸廓变形、呼吸功能不全、骨质疏松、张口受限、吞咽困难、胃食管反流、营养不良/营养过剩等涉及多系统的损害症状，因而多学科综合管理对SMA患者至关重要。多学科综合管理已证实能够延长患者寿命、提高患者生活质量。结合目前国内外文献及国内多家医疗机构的经验，我们推荐成立SMA多学科综合管理团队（multidisciplinary team，MDT）。多学科诊疗也是本指南的重点部分，由参与SMA诊疗的各学科医师分别成立专家组，讨论制订各学科诊疗管理建议。   推荐意见：诊疗中心应成立SMA多学科综合管理团队（MDT）为SMA患者制订个体化综合诊治及随访方案（Ⅰ级推荐，C级证据）。   患者的临床诊断及基因确诊通常由神经科医师完成。一旦明确诊断，需对患者病情进行全面分析，确定临床分型，组织相关科室开展全面、详尽的多学科评估。有针对性的从运动功能、脊柱侧凸情况、张口吞咽功能、营养状况、呼吸功能、心血管状况、家庭支持条件等多个维度来制订和调整综合治疗的实施方案。诺西那生是需要鞘内注射给药的DMT药物，评估患者诺西那生鞘内注射的难易程度，是否存在重度脊柱侧凸，以及患者实施鞘内注射的整体耐受度也是首次全面评估的重要内容。首次鞘内注射前的全面评估推荐项目。同时，神经科医师需要为患者制订长期治疗随诊计划，告知患者下次随诊治疗时间。神经科医师的作用贯穿于整个治疗过程，也需要积极与患者及其家属沟通治疗情况及后续计划，取得患者及其家属的全面配合。   SMA是逐渐进展性疾病，疾病的本质决定患者需要在MDT团队进行长期随访，从而了解治疗后的病情变化情况并及时调整随诊治疗方案。一般来讲，随访间隔最长不应超过1年。各项评估的具体复查间隔，根据患者病情阶段、实际病情及相关检查结果共同确定。   推荐意见：根据运动功能的量化得分及综合评估结果协助患者（及其家属）确立合理的治疗预期（Ⅰ级推荐，C级证据）。充分考虑患者脊柱侧凸、营养状况等多方面因素，在与患者充分沟通的基础上，共同确定个体化的鞘内注射方式（Ⅰ级推荐，C级证据）。   治疗后运动功能评估除运动功能量表外，还包括神经科医师完成的神经系统客观查体、神经电生理评估两个方面。此外，可穿戴设备、远程交互等新兴评估方式也在积极探索中。定期对患者治疗后的运动功能进行评价，不仅能帮助患者坚定长期治疗的信心，还能为SMA药物治疗长期疗效评价提供客观数据。   神经系统体格检查与病情变化记录主要包括全面肌力检查（MRC六级肌力评定）、构音及吞咽功能评估、是否存在张口受限、关节活动度评估及脊柱侧凸评估等方面。特别是运动功能评估量表不能捕捉的细微变化，可通过针对性查体客观记录这些功能改变。   鼓励患者和照料者在每次随诊评估时主动报告过去这一阶段自己体会或照料者观察到的所有细微变化，补充运动功能评估量表的局限性。神经科医师也要将这些生活中的功能变化详细记录在随诊病历中，供后期回顾或临床研究参考。   神经电生理检查可以量化评估运动单位的功能及数量变化。在国外的多项研究中，CMAP波幅、运动单位计数(motor unit number estimation,MUNE)等电生理指标无论是在针对青少年SMA患者及成人SMA患者的自然史研究，还是在DMT后的疗效评估方面，均有所应用。但限于电生理检查所需条件和专业要求，并不要求所有医院统一开展，仅推荐有条件的医院根据实际情况和临床科研需求开展检查。   推荐意见：通过神经系统客观查体及神经电生理检查对治疗前后的运动功能变化进行评估，有助于了解患者病情变化（Ⅱ级推荐，B级证据）。   SMA发病率低，缺乏特征性影像学征象，影像学相关研究的文献较少。根据SMA患者的临床表现及受累部位，影像学主要用于评估疾病的严重程度、随访病程进展和及时发现并发症。建议根据临床需求选择合适的检查方法。   SMA患者容易出现脊柱侧凸及后凸， X线检查是评估骨骼系统的首选检查方法。全脊柱X线可评估是否存在脊柱侧凸或后凸，有无并发的椎体发育畸形，测量Cobb角以评估侧后凸的严重程度及进展速度。除拍摄全脊柱正侧位X线片外，建议同时行前屈、后伸及左右侧屈位以全面评估脊柱活动度。SMA 患者常合并骨质疏松。腰椎和股骨颈的双能X射线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）价格低廉，辐射剂量低，可准确测量骨密度，反映骨量减少的程度。虽然缺乏儿童不同年龄段的骨密度标准数据，但DEXA对SMA青少年、成人患者的随访观察有一定的意义。   推荐意见：SMA患者应规律随访，每年常规行一次全脊柱 X 线及 DEXA 检查（Ⅱ级推荐，C级证据）。   CT扫描用于对全脊柱椎体及附件骨质结构的进一步观察，多平面重建及容积成像能全面显示脊柱的三维结构。对于合并重度脊柱侧凸的患者，可由鞘内注射经验丰富的医师在 CT引导下进行腰椎或颈椎穿刺及鞘内注射给药。在SMA患者发生外伤时，CT不仅能明确是否存在骨折，也可清晰显示骨折断端之间的相互关系。CT的缺点是软组织分辨率低，且存在辐射，所以较少用于评估肌肉的萎缩程度。   SMA可累及呼吸肌，常因呼吸功能障碍而并发肺部感染，胸部CT可用于评估患者有无合并肺部感染和肺不张等并发症。SMA 也易发生不同程度的肺功能损害，如可出现用力肺活量（forced vital capacity， FVC）、1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）下降。对于一些不能耐受或者无法充分配合常规肺功能检查的患者，行基于CT的吸气末与呼气末双期相肺容积定量测量及平均CT值测量，可以反映患者的肺通气功能状态，作为常规肺功能检查的补充，有助于相关SMA患者的多学科个体化管理。   推荐意见：SMA患者可行全脊柱CT扫描与重建，在CT引导下实施鞘内注射及利用CT评估肺功能（Ⅱ级推荐，D级证据）。   MRI具有无辐射、软组织分辨率高及多方位多参数成像的优势，对肌肉病变的显示优于其他影像学检查方法。SMA 患者表现为以下肢近端起始、缓慢进展的四肢无力萎缩。评估下肢肌肉的萎缩程度可行相应部位的MRI。检查时尽量使用大成像野（field of view， FOV），同时评估双侧肢体受累情况。常用轴位和冠状位成像，检查序列包括：T₁WI 能清晰显示肌肉的解剖结构，评估肌肉是否存在脂肪浸润及脂肪浸润的严重程度；短时间反转恢复（short time inversion recovery，STIR）相或脂肪抑制的 T₂WI 用于显示肌肉是否存在水肿。基于水脂化学位移（DIXON 法）的 T₂WI一次采集能同时获得水脂分离图像，同时评价肌肉的脂肪浸润和水肿。在肌肉活检前行 MRI 检查有助于选择活检部位，降低活检的假阴性。   推荐意见：MRI可用于SMA患者肌肉萎缩程度、病情进展的客观评估手段，在积累更多数据后，有望用于临床评估（Ⅲ级推荐，D级证据）。   在影像学评估方面，关于SMA患者神经系统影像改变的研究有限，病例数较少，有待于进一步研究。    由于关于SMA相关精神心理监测和管理的参考文献有限，因此本部分内容的形成主要是参考其他慢性疾病的精神心理问题进行制定。本内容强调支持性、资源取向心理治疗的原则，重视患者、医生的感受，以及医患关系体验。   对SMA患者及其家人的全面照顾和护理须包括对其精神心理健康的监测和管理。综合心理管理应解决患者社会和认知发展、生活质量，以及影响患者家庭功能的因素，具体需求根据患者年龄和 SMA亚型而异。在SMA管理团队中应当配备心理健康方面的临床医生，包括神经科、精神科、营养科、运动康复科等，以及在帮助慢性疾病患者方面有专业经验的心理治疗师和社会工作者等。   推荐意见：SMA患者及家庭需在诊断关键时间点及长期随诊治疗过程中进行心理监测和管理，常规结构化评估工具发现异常者，建议转诊精神科（Ⅱ级推荐，D级证据）。   推荐意见：针对不同年龄、不同病情阶段的患者及其家庭成员不同的心理需求，给予支持，有利于提高SMA家庭的整体生活质量（Ⅱ级推荐，D级证据）。

 

全文索引：青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南.罕见病研究.2023,2(1):70-84.

Tags： 脊髓性肌萎缩症​：青少年成人临床诊疗|指南导读