生物分子凝聚物是亚细胞组织，其中功能相关的蛋白质和核酸通过液-液相分离组装在一起，然而，生物分子凝聚物极易受到遗传风险和细胞内外各种因素的破坏，并且与许多神经退行性疾病的发病机制密切相关。除了引发错误折叠种子蛋白质聚集的成核聚合过程的经典观点外，生物分子凝聚物的病理转变也可以促进神经退行性疾病沉积物中蛋白质的聚集。

 

此外，有人提出，位于突触和神经元的几种蛋白质或蛋白质-RNA复合物是神经元特异性凝聚物，显示出类似液体的特性。由于它们的组成和功能修饰在神经变性的背景下起着至关重要的作用，因此需要进一步研究以充分了解神经元生物分子凝聚物的作用。在这篇文章中，作者将讨论最近的发现，探索生物分子凝聚物在神经元缺陷和神经变性发展中的关键作用。

 

区室化是真核细胞的一个关键特征，这使它们能够将功能相关的生物分子集中在特定的亚细胞器中。随着时间的推移，真核细胞已经进化为创造独特的环境，促进细胞器特异性生物分子（如溶酶体或线粒体）的功能。虽然膜结合细胞器与主要由两亲性磷脂组成的脂质双层，但蛋白质和核酸的无膜组装（定义为生物分子凝聚物）已成为产生细胞组织的另一种范例，生物分子凝聚物与周围相分离，包含具有相关功能的分子子集，促进自身的许多生物过程）。现在，通过液-液相分离 (LLPS) 的原理可以理解生物分子凝聚物的形成。

 

尽管在许多真核细胞中发现了生物分子凝聚物，但在结构上与其他细胞不同的神经元表现出许多独特的生物分子凝聚物。神经元在有丝分裂后，通常在其整个生命周期内保持分化，但在神经退行性疾病的大脑中发现细胞重新进入细胞周期。除了通过血脑屏障的有限分子交换实现大脑的封闭性外，长寿的神经元通常会在衰老过程中积累有毒的蛋白质原纤维和聚集体。因此，重要的是研究可溶性和功能性蛋白质如何演变为不溶性和功能失调的聚集体，以更好地了解神经退行性疾病的发病机制。

 

成核依赖性原纤维化是一个定义明确的模型，用于描述许多生物聚合物的形成，例如肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架，但长期以来一直被认为会产生神经退行性疾病中常见的病理性蛋白原纤维。此外，最近的研究表明，液体到固体的相变是构建病理性蛋白质聚集体的另一种途径。液体状生物分子凝聚物变得更加致密和凝胶状，并最终在致病环境中转变为固相。特别是，许多反映这些病理转变的证据很容易在神经退行性疾病的过程中识别出来，包括肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、额颞叶痴呆 (FTD)、亨廷顿病 (HD) 等。

 

图1 生理和病理背景下的神经元凝结物

 

结论和展望

 

在通过弱相互作用和多价相互作用实现的混合状态和去混合状态之间的生物分子分布的显着转变后，生物分子凝聚物被理解为生物现象的功能单元。多种致病因素，包括神经退行性疾病的遗传风险或细胞应激，会改变生物分子凝聚物的材料特性和动力学。在神经元环境中，致病蛋白的纤维化在发生相变的异常生物分子凝聚物中得到促进。

 

此外，生物分子凝聚物的相变通常与它们的功能丧失有关。由于对神经元凝聚物的研究仍处于早期阶段，因此仍有很多需要了解的地方。这项工作将揭示神经元凝结物的异常改变如何引发神经元功能障碍，例如轴突运输受损、突触可塑性丧失和兴奋性毒性。许多被确定为神经退行性疾病致病变异的突触蛋白的遗传位点可能是有吸引力的话题。此外，通过使用多细胞或动物模型建立比体外和细胞水平更高阶的系统，从而来分析生物分子凝聚物的材料特性和动力学，以此反映神经退行性疾病的病理生理学将是至关重要的，这些方法将拓宽对于该方向的了解，并被用作根据分子发现开发治疗干预措施的桥梁。

 

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参考文献

Nam J and Gwon Y (2023) Neuronal biomolecular condensates and their implications in neurodegenerative diseases.Front. Aging Neurosci. 15:1145420.

doi: 10.3389/fnagi.2023.1145420

 

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