一线转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）临床试验患者的中位总生存期约为3年，5年总生存率约为30%。在真实世界的临床实践中，中位总生存期不到2年。大约50%的患者仅接受一种延长寿命的全身治疗，突出了优化一线mCRPC结局的重要性。自2010年初以来，下一代激素药物（NHAs）阿比特龙和恩杂鲁胺以及基于紫杉烷的化疗一直是mCRPC的关键一线治疗选择，但没有新的治疗方法成为广泛一线mCRPC人群的标准治疗方法。

既往II期试验（NCT01972217）在未经HRR突变（HRRm）状态选择的mCRPC患者中使用奥拉帕利联合阿比特龙，与安慰剂加阿比特龙相比，放射学无进展生存期在统计学上显著延长（危险比[HR]0.65,95%CI 0.44-0.97；p<0.034）。预先指定和事后分析与独立于HRRm状态的治疗效果一致。随后对mCRPC患者进行了3期随机双盲PROpel研究（NCT03732820），并且之前没有接受过这种情况的治疗。PROpel在初步分析中达到了其主要终点，显示标准剂量奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙治疗mCRPC一线患者相比，放射学无进展生存获益具有统计学意义和临床意义的改善：中位放射学无进展生存期为24.8个月（95%可信区间20.5-27.6） vs 初步分析时的16.6个月（13.9-19.2）（研究者评估；HR 0.66,95%可信区间0.54-0.81；p<0.001），在所有预先指定的亚组中观察到益处。盲法独立中心评估的敏感性分析与主要终点一致（27.6个月，19.6–未达到[NR]vs 16.4个月，13.8–19.1；HR 0.61,0.49–0.74；p<0.001）。在PROpel的基础上，欧洲批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙治疗mCRPC患者。美国食品药品监督管理局批准将其用于有害或疑似有害BRCA突变的mCRPC患者。

在初步分析中，总生存的风险比为0.86（28.6%成熟度；95%CI为0.66-1.12），在随后的中期总生存分析中，总生存的风险比为0.83（40.1%成熟度；0.66-1.03）。该项研究报告了最终预先指定的总体生存分析的结果。

方法：PROpel是一项随机，双盲，3期临床试验，从北美，欧洲，亚洲和南美17个国家的126个中心招募了患者。符合条件的患者年龄至少18岁（或韩国年龄至少19岁）；经组织学或细胞学确诊的前列腺腺癌在骨扫描，CT或MRI上至少有一个记录的转移病灶；东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态为0-1；并且预期寿命至少为6个月。符合条件的患者被随机分配（1:1）接受醋酸阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙加奥拉帕利或安慰剂治疗。主要终点是研究者根据RECIST 1.1（软组织）和PCWG3（骨）标准评估的放射学无进展生存期（先前发表）。关键的次要终点是总生存期。

1 人群和基线特征

这项跨越17个国家的多中心试验在2018年10月31日至2020年3月11日期间筛查了1103名患者。796名患者符合资格标准，被随机分配到研究治疗中，并纳入分析（399名奥拉帕利加阿比特龙，397名安慰剂加阿比特龙）。奥拉帕利联合阿比特龙组总生存期的中位随访时间为36.6个月（IQR 34.1-40.3），安慰剂联合阿比特龙组为36.5个月（33.8-40.3）。基线时的人口统计学和临床特征在治疗组之间相似。

2 OS分析

796名患者中有381名（48%）死。奥拉帕利联合阿比特龙的中位总生存期为42.1个月（95%CI 38.4-NR），而安慰剂联合阿比特龙的中位总生存期为34.7个月（31.0-39.3）（HR 0.81,0.67-1.00；p=0.054[双侧α0.0377]）。

3 安全性分析

贫血是最常见的3-4级不良事件，奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有64例（16%）发生贫血，安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有13例（3%）发生贫血。报告贫血的398名患者中有72名（18%）在奥拉帕利加阿比特龙组中至少接受了一次输血，而安慰剂加阿比特龙组396名患者中有16名（4%）。奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有161例（40%）报告了严重不良事件，安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有126例（32%）报告了严重不良事件。奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有23例（6%）报告贫血是最常见的严重不良事件，而安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有3例（1%）报告贫血。

结论：在最终的预定分析中，治疗组之间的总生存期没有统计学意义上的显著差异，安全性与初步分析一致。

参考文献：

Saad F, et al. 2023. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 24:1094-1108. DOI: 10.1016/s1470-2045(23)00382-0.

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