人类表皮生长因子受体2（HER2或ERBB2）突变（最常见的是外显子20的插入）在1%〜2%的肺腺癌中发现，并且在从未吸烟或轻度吸烟史的患者中富集。曾经试图用泛HER酪氨酸激酶抑制剂（如奈拉替尼，阿法替尼，达克替尼或更具选择性的抑制剂波齐替尼）靶向HER2突变肿瘤，但是疗效有限且毒性相当大。抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）在该人群中表现出活性，但反应持续时间相对较短。

新型曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd，DS-8201a）是一种新一代靶向HER2的ADC，与T-DM1类似，它含有人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，但与T-DM1不同，它具有基于四肽的可切割接头和新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，产生了独特的药理特征。

据目前所知，2022年8月，T-DXd获得了美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准，成为第一种批准用于HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的药物，也是第一种批准用于NSCLC的ADC。

1. FDA批准T-Dxd用于治疗HER2突变型非小细胞肺癌的临床研究

FDA对T-DXd的批准是基于DESTINY-Lung01单臂II期研究以及随机剂量优化研究DESTINY-Lung02的中期结果。在DESTINY-Lung01中T-Dxd表现出针对HER2突变NSCLC的活性，其中91名先前治疗过的转移性HER2突变NSCLC患者接受T-DXd，剂量为 6.4 mg/kg，每3周给予一次，产生的客观缓解率（ORR）为45.9%，中位缓解持续时间为10.6个月。观察到的反应与HER2突变的类型或HER2扩增的存在无关，T-DXd在反应率，无进展生存期和总生存期方面优于T-DM1。

2.5.4mg/kg组与6.4mg/kg组相比ORR相似但是毒性更低

Goto等人报告了DESTINY-Lung02试验的主要结果，该试验是一项随机，盲法的II期剂量优化试验，评估了152例先前治疗的转移性HER2突变NSCLC患者T-DXd的疗效和安全性，随机分配2:1至T-DXd 5.4 mg/kg每3周一次或6.4 mg/kg每3周一次。在一项用于FDA批准的早期中期分析中，仅在随访5.5个月（截止2022年3月24日）后进行，大约一半的患者可获得疗效数据，两组患者的疗效相似：T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组的ORR分别为53.8%（52/28）和42.9%（28/12）。低剂量组的毒性降低（5.4 mg/kg T-DXd的3级或更高毒性为31.7%，而6.4 mg/kg为58%），T-DXd 5.4 mg/kg组的判定药物相关ILD率明显较低为5.9%（101/6），而6.4 mg/kg组为14%（50/7）。

此处报道的DESTINY-Lung02试验的最新主要结果显示，中位随访时间为11.5个月（截止2022年12月23日），目前所有患者均可获得的数据显示，疗效与中期报告相似分析，双臂反应率相当。ORR在5.4 mg/kg组中为49%，在6.4 mg/kg组中为56%。3级毒性（38.6%比58.0%）和因毒性而停药（13.9%比20%）有利于低剂量队列。

随着进一步的随访，双臂肺炎的发生率增加，但6.4-mg/kg队列中28%（50个中的14个）的判定药物诱导的ILD率与DESTINY-Lung01中观察到的几乎相同，而5.4-mg/kg队列中的发生率仅为12.9%（101个中的13个），证实了FDA在较低T-DXd剂量下的批准。

3.剂量越多不一定越好

乳腺癌II期研究最终确定乳腺癌推荐剂量为 5.4 mg/kg。类似地，在DESTINY-Lung02中使用两种不同剂量的T-DXd的盲法随机设计再次导致较低剂量被批准用于HER2突变型肺癌。但是，即使批准剂量为每3周一次5.4 mg/kg，也必须对药物相关ILD或肺炎的风险保持警惕，并积极监测和管理这种AE。

结论

DESTINY-Lung02试验是一项随机剂量优化研究，证实了T-DXd的活性，并将每3周5.4 mg/kg定义为先前治疗过HER2突变阳性NSCLC患者的最佳剂量。正在进行的研究评估在HER2突变型NSCLC（DESTINY-Lung04）的一线环境中每3周一次的T-DXd 5.4 mg/kg与化疗加帕博利珠单抗相比的疗效和安全性。在这些情况下，剂量优化和减轻毒性，包括药物诱导的ILD/肺炎和其他对患者有影响的累积低毒性，对于长期提供这种有效的新型治疗方法和最大限度地提高治疗效果至关重要。

原始出处:

Hoe HJ, Solomon BJ. 2023. Optimizing Dosing of Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer: A Reminder That More Is Not Always Better. Journal of Clinical Oncology:JCO.23.01768.DOI: 10.1200/jco.23.01768.

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