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研究背景:
肺动脉高压(PH)是一种多因素疾病,预后不良,治疗选择有限。我们发现特发性PH患者的白细胞和肺动脉平滑肌细胞以及暴露于低氧的C57BL/6小鼠肺中孤儿G蛋白偶联受体75(GPR75)表达水平增加两倍。因此,我们假设GPR75信号对PH的发病机制至关重要。
研究方法:
为了验证这一假设,我们将全身(Gpr75−/−)和内皮细胞(EC)GPR75敲除(EC-Gpr75−/−)小鼠以及野生型(对照组)小鼠置于低氧(10%氧气)或正常大气氧气环境中,持续5周。然后,我们记录了超声心动图并进行了右心导管检查。
研究结果:
慢性低氧增加了野生型小鼠的右心室收缩和舒张压力,但不影响Gpr75−/−或EC-Gpr75−/−小鼠。原位杂交和qPCR结果显示,Gpr75的表达在暴露于低氧的小鼠的肺泡、气道和肺动脉中增加。此外,低亲和力配体GPR75的趋化因子(C-C基序)配体5(CCL5)在野生型小鼠的肺中升高,但Gpr75−/−小鼠在低氧条件下没有升高,而且CCL5以GPR75依赖的方式增强了低氧诱导的肺叶内动脉收缩。Gpr75的敲除还增加了肺部cAMP水平,并通过cAMP-蛋白激酶A依赖的方式降低了内皮素-1或U46619诱导的肺叶内动脉收缩。
研究结论:
在特发性PH患者的免疫细胞和肺动脉平滑肌细胞中,以及受低氧暴露的小鼠肺中,GPR75表达水平显著升高。为验证这一发现,研究者使用全身GPR75敲除小鼠、内皮细胞GPR75敲除小鼠和野生型小鼠,将它们置于低氧环境下,随后进行了心脏超声和右心导管检查。慢性低氧条件下野生型小鼠的肺动脉高压明显增加,而GPR75敲除小鼠则未出现这种情况。进一步的分析发现,在低氧条件下,GPR75的表达在小鼠的肺泡、气道和肺动脉中增加,同时低亲和力配体GPR75的趋化因子(CCL5)也升高,但在GPR75敲除小鼠中未见这种情况。此外,敲除GPR75还导致肺部cAMP水平升高,减轻了内皮素-1或U46619引起的肺动脉收缩。这些结果表明,GPR75在低氧诱导的PH的发展中扮演着重要的角色。
原始出处:
D'Addario CA, Matsumura S, Kitagawa A, Lainer GM, Zhang F, D'silva M, Khan MY, Froogh G, Gruzdev A, Zeldin DC, Schwartzman ML, Gupte SA. Global and endothelial G-protein coupled receptor 75 (GPR75) knockout relaxes pulmonary artery and mitigates hypoxia-induced pulmonary hypertension. Vascul Pharmacol. 2023 Sep 22:107235. doi: 10.1016/j.vph.2023.107235. Epub ahead of print. PMID: 37742819.
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