根据2020年全球癌症统计数据，乳腺癌在全球各种癌症类型中排名第一。缺乏PR、ER和人表皮生长因子受体2型的肿瘤被定义为TNBC。与其他亚型相比，TNBC富含癌症干细胞（CSC），导致临床预后不良。手术是原发性乳腺癌的一线治疗之一。然而，一些微肿瘤可能仍然存在于手术腔中。由于术后炎症和CSCs的存在，残留的癌细胞倾向于逃避免疫监视并再生，导致术后复发和远处转移。因此，迫切需要制定更有效的术后治疗实用策略。

大量证据表明，自噬可能是控制肿瘤向干细胞样细胞分化的参与者。自噬是一种基本的细胞降解机制，可以维持细胞稳态并促进细胞存活。在肿瘤细胞中，自噬可以提供营养以维持CSCs的存活以及调节肿瘤迁移和侵袭。该过程的调节涉及多种分子机制。HCQ是一种广泛使用的自噬抑制剂，可抑制自噬体与溶酶体的融合。在之前的研究中，证明了HCQ和化疗的协同联合治疗具有显着的抗肿瘤和抗转移作用。

此外，术后肿瘤靶向药物递送仍然是一个棘手的问题。大多数传统纳米颗粒依赖于完整实体瘤的增强通透性和保留（EPR）效应。幸运的是，近年来仿生给药系统的出现为术后治疗提供了机会。特别是，基于中性粒细胞的细胞载体可以对手术产生的炎症环境做出反应，并沿着炎症因子梯度主动迁移到手术部位。因此，它可以克服传统纳米药物的困境，即EPR效应依赖性。基于中性粒细胞的细胞载体是非免疫原性的，可避免网状内皮系统的清除。中性粒细胞还具有强大的吞噬能力，使它们能够内化和承受药物负担。因此，基于中性粒细胞的细胞载体是一种很有前途的术后肿瘤靶向载体。需要注意的是，现有的仿生携带者大多使用单一药物，采用传统的化疗或放疗。耐药细胞和CSC很容易在传统治疗中存活，导致术后复发。因此，新的联合策略可能是预防术后复发和转移的关键。

在这里，研究者设想了一种“特洛伊木马”策略来构建与PTX和HCQ共载的中性粒细胞介导的脂质体(PH-RL@NEs)。中性粒细胞载体由炎症因子驱动，炎症因子充当特洛伊木马，在手术后准确到达残留肿瘤，从而提高给药药物的治疗效率。受肿瘤部位炎症刺激，“特洛伊木马”打开并释放“勇士”，即载药脂质体PH-RL。目的是评估抑制自噬作为一种辅助治疗是否可以通过阻断EMT和干细胞形成来预防乳腺癌症术后复发和转移。

中性粒细胞作为“特洛伊木马”，可以快速反应术后炎症，将药物准确输送到残留肿瘤部位。然后打开炎症触发的“特洛伊木马”以释放含有化疗药物紫杉醇（PTX）和自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）的脂质体。研究者发现HCQ可以有效抑制肿瘤细胞自噬，干扰肿瘤上皮-间充质转化，减少肿瘤干细胞样群体。在原位4T1术后复发模型中，PTX和HCQ协同杀死肿瘤，调节肿瘤细胞的干性，从而显著抑制肿瘤复发和转移。其工作证明了，抑制自噬降低肿瘤干性是可行和有效的，为术后肿瘤治疗开辟了新的前景。

总之，研究通过抑制自噬来调节肿瘤细胞的干性，从而抑制乳腺癌细胞的术后复发和转移。结果表明，PH-RL@NEs借助中性粒细胞术后炎症趋化性，提高了靶向药物递送效率。HCQ有效抑制肿瘤细胞自噬，还原肿瘤干细胞样细胞，从而提高4T1原位术后复发模型的治疗效果。

 

参考文献：Ren K, He J, Qiu Y, et al. A neutrophil-mediated carrier regulates tumor stemness by inhibiting autophagy to prevent postoperative triple-negative breast cancer recurrence and metastasis. Acta Biomater. 2022;145:185-199. doi:10.1016/j.actbio.2022.04.017

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