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SARS-CoV-2感染可引发强烈炎症反应,对COVID-19危重患者造成严重肺损伤。然而,感染诱导过度炎症反应的分子机制还不完全清楚。
2023年1月17日,中国科学院武汉病毒研究所彭珂、中南大学吕奔、广州实验室周鹏共同通讯在Cell Research在线发表题为“SARS-CoV-2 Z-RNA activates the ZBP1-RIPK3 pathway to promote virus-induced inflammatory responses”的研究论文,该研究表明SARS-CoV-2 Z-RNA激活ZBP1-RIPK3通路,促进病毒诱导的炎症反应。该研究报道了SARS-CoV-2感染导致病毒Z-RNA在被感染细胞的细胞质中形成,从而激活ZBP1-RIPK3通路。GSK872对RIPK3的药理抑制或MLKL的基因缺失减少了SARS-CoV-2诱导的IL-1β的释放。
在体外和体内SARS-CoV-2感染期间,ZBP1或RIPK3缺陷导致炎症细胞因子和趋化因子的产生减少。此外,缺失ZBP1或RIPK3可减轻感染小鼠模型中SARS-CoV-2感染诱导的免疫细胞浸润和肺损伤。这些结果表明,ZBP1-RIPK3通路在SARS-CoV-2诱导的炎症反应和肺损伤中起着关键作用。总之,该研究为SARS-CoV-2感染如何引发炎症反应和肺部病理提供了新的见解,并揭示了靶向ZBP1-RIPK3轴在治疗COVID-19中的治疗潜力。

截至2022年12月13日,严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2),已感染超过6.45亿人,导致全球超过663万人死亡。其中,约5%的COVID-19患者病情危重,肺损伤严重。免疫抑制治疗COVID-19患者的高度炎症状态已被提出,并进行了大量临床试验来评估该策略在COVID-19治疗中的疗效。然而,正在进行的常规免疫抑制药物的进展,如地塞米松、氢化可的松、皮质类固醇,已报告没有或有限改善患者的结局。了解SARS-CoV-2引发有害炎症反应的机制对于制定针对COVID-19的具体有效治疗对策至关重要。
坏死是一种溶解性和促炎性的细胞死亡形式,可由各种类型的病毒触发。过度坏死可导致严重的免疫病理。坏死的一个关键介质是受体相互作用蛋白激酶(RIPK) 3,它含有一个C端RIP同型相互作用基序(RHIM)。为了启动坏死,RIPK3首先通过RIPK1、含有TIR结构域的转接器诱导干扰素(IFN) b (TRIF)或Z-核酸(NA)结合蛋白1 (ZBP1)的RHIM依赖性相互作用被募集,导致混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)依赖RIPK3磷酸化。
磷酸化的MLKL通过寡聚转移到质膜并形成通道,导致细胞溶解死亡。除了引发坏死外,RIPK3还被报道促进炎症信号传导。最近的一项研究报告称,RIPK3通过其支架而不是激酶活性介导炎症信号。在病毒感染的背景下,RIPK3的激酶活性和脚手架功能如何调节炎症反应仍有待研究。

SARS-CoV-2感染引发炎症反应的假设模型(图源自Cell Research )
ZBP1,也被称为DNA依赖性干扰素调节因子激活因子(DAI),是一种新兴的先天性传感器,可以感知DNA和RNA病毒的感染,并触发多种程序性细胞死亡途径,包括焦亡、凋亡和坏死。对RNA和DNA病毒的研究表明,ZBP1的天然配体是左旋双螺旋“z型”RNA (Z-RNA)结构。病毒Z-RNA通过不同的机制形成。痘苗病毒(VACV) E3蛋白dsRBD结构域与病毒dsRNA基因组结合,促进Z-RNA的形成或稳定。或者,当病毒dsRNA采用Z构象时,病毒Z-RNA可以形成,就像在甲型流感病毒(IAV)缺陷病毒基因组的情况下一样。据报道,SARS-CoV-2复制导致dsRNA形成,但病毒dsRNA是否能采用Z-RNA构象和/或在触发病毒发病机制中发挥作用目前尚不清楚。
在本研究中,作者发现SARS-CoV-2感染导致Z-RNA形成,触发ZBP1-RIPK3-MLKL坏死通路,并导致炎症细胞因子分泌。这表明,ZBP1-RIPK3轴在SARS-CoV-2诱导的炎症反应中起着关键作用,ZBP1-RIPK3通路可能是COVID-19抗炎治疗的新靶点。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00775-y
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