巨噬细胞上的SIPRα与CD47结合以抵抗前吞噬信号，但SIPRα的下游信号如何控制肿瘤浸润性巨噬细胞(TIMs)仍不清楚。

2023年1月10日，浙江大学柯越海及张雪共同通讯在 Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“SHP2 deneddylation mediates tumor immunosuppression in colon cancer via the CD47/SIRPα axis ”的研究论文，该研究表明SHP2拟素化通过CD47/SIRPα 轴介导结肠癌的肿瘤免疫抑制。该已经报道了CD47 / SIRPα轴需要酪氨酸磷酸酶SHP2的去拟素化（deneddylation）。

在机制上，SHP2在K358和K364位点上被拟素化（neddylation），因此其自身抑制的构象得以维持。响应CD47配体SIRPα，SHP2被SENP8去拟素化，导致吞噬杯处相关底物去磷酸化，随后抑制巨噬细胞吞噬作用。此外，拟素化使骨髓-SHP2失活，大大提高了结直肠癌（CRC）免疫治疗的疗效。重要的是，作者观察到补充SHP2变构抑制剂使免疫治疗耐药的CRC对免疫疗法敏感。总之，该研究结果强调，对免疫治疗无反应的CRC亚型依赖于SIRPα^hiSHP2^hiNEDD8^loTIM，并强调了在结直肠癌治疗中进一步结合SHP2靶向策略的必要性。