低磷酸症(HPP)是一种遗传性代谢性骨疾病，由编码碱性磷酸酶组织非特异性同工酶(TNSALP)的ALPL基因的功能丧失致病性变异引起。TNSALP是一种磷酸水解酶，在骨骼、发育中的牙齿、肝脏和肾脏等器官中表达。在骨骼和牙齿组织中，TNSALP将无机焦磷酸盐转化为无机磷酸盐，这对于羟基磷灰石钙的结晶至关重要。HPP中钙羟基磷灰石形成缺陷导致骨骼和牙齿组织脱矿，进而导致骨软化、骨骼脆弱和牙齿脱落。HPP的其他后果包括由于循环无机焦磷酸盐的积累而形成焦磷酸钙沉积，以及由于c-羧基谷氨酸合成受损而导致的吡哆醇依赖性癫痫发作。根据TNSALP缺乏的严重程度，HPP以几种形式存在。它可以根据发病年龄和严重程度进行分类，包括牙体HPP、成人HPP、儿童HPP、婴儿HPP和围产期HPP(按严重程度递增排序。严重的HPP是罕见的，发病率约为每10万活产1例;然而，较轻形式的HPP可能更为普遍和未被诊断。

非典型股骨骨折(AFF)是一种罕见的转子下或股骨干骨折类型，发生时创伤极小或无创伤，具有特殊的x线表现。这种情况已成为长期使用抗吸收性骨质疏松症治疗的潜在并发症，包括双磷酸盐和denosumab或合成代谢药物，包括romosozumab。因此，AFF已成为临床医生关注的主要问题，尽管这些药物已被证明对预防严重骨质疏松性骨折有效，而且AFF的发病率非常低，每10万人每年只有1.8-113例(年龄调整后的发病率)。此外，AFF的一年死亡风险相对较低，报道的发病率约为10%。

由于发病机制尚不清楚，目前仍不确定哪些人群特别容易发生AFF。一项流行病学研究发现，长时间接触双膦酸盐、使用糖皮质激素和亚洲种族与AFF风险增加有关。此外，基于三姐妹的全外显子组测序，GGPS1基因变异与双磷酸盐相关AFF相关。有趣的是，越来越多的病例报告和病例系列表明，AFF可发生在HPP患者中。由于缺乏临床表现、危险因素、相关ALPL变异和治疗的总结，我们进行了这项系统综述，目的是总结所有报道的HPP持续AFF患者的特征。此外，我们旨在确定所有可用的证据来量化HPP和AFF并存的比率。

图1:研究识别和文献综述过程

方法：从MEDLINE和EMBASE数据库开始到2022年9月，使用包含“低磷酸酶血症”和“非典型股骨骨折”相关术语的搜索策略，从MEDLINE和EMBASE数据库中识别出潜在的符合条件的文章。符合条件的文章必须报告以下信息之一:(1)诊断为HPP和AFF的患者的个人数据，(2)AFF患者中HPP的患病率，或(3)HPP患者中AFF的患病率。提取每项研究中报告的患者特征。

结果：共筛选出148篇文献。经过系统评价，有24篇文章符合入选标准。共有28例AFF和HPP患者被确定。患者平均±SD年龄为53.8±12.5岁，女性22例(78.6%)。9例(32.1%)患者在发生AFF之前接受了抗吸收药物(双膦酸盐和/或地诺单抗)，2例(7.1%)患者在发生AFF之前接受了特立帕肽。7例(25.0%)和18例(64.3%)患者分别持续单侧和双侧AFF(3例未报告侧侧)。14例患者(46.4%)有其他部位骨折史。4名(14.3%)和7名(25.0%)患者在持续AFF后接受了asfotase alfa和teriparatide治疗。两项研究报告了HPP患者中AFF的患病率约为10%。一项研究报告了72例AFF患者队列中的1例HPP患者。根据有限的证据，AFF发生在高达10%的HPP患者中。

表1:已报道的低磷酸酶血症和非典型股骨骨折患者的特征

结论：根据有限的证据，AFF发生在高达10%的HPP患者中。根据文献中28例病例报告，约三分之二未接受抗吸收治疗，提示HPP本身可能是AFF的潜在危险因素，仍需要进一步研究更有力的研究设计。

原始出处： 

Charoenngam N,  Thongpiya J,  Yingchoncharoen P,Atypical Femoral Fracture in Hypophosphatasia: A Systematic Review.Int J Endocrinol 2023;2023

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