二甲双胍是一种著名的抗糖尿病药物，已被重新用于癌症治疗。然而，最近观察到的二甲双胍耐药和肿瘤转移对其进一步应用提出了挑战。

2022年11月2日，四川大学黄灿华团队在EMBO Molecular Medicine（IF=14）上在线发表题为“Disrupting metformin adaptation of liver cancer cells by targeting the TOMM34/ATP5B axis”的研究论文，该研究发现长期二甲双胍暴露导致肝细胞癌(HCC)细胞的代谢适应，其特征是明显的上皮-间充质转化(EMT)表型和氧化磷酸化(OXPHOS)代偿性升高。TOMM34是一种外线粒体膜的转位酶，在二甲双胍诱导的代谢应激下被上调以促进肿瘤转移。

机制上，TOMM34与ATP5B相互作用以保持F₁F_O -ATP酶活性，从而促进线粒体OXPHOS和ATP产生。这种对OXPHOS的代谢偏好表明，癌细胞在治疗应激下生存和扩散需要大量的能量供应。值得注意的是，使用特异性OXPHOS抑制剂Gboxin干扰TOMM34和ATP5B之间的相互作用，增加了对二甲双胍的敏感性，并抑制了体外和体内的肿瘤进展。总的来说，这项研究证明了TOMM34/ATP5B-ATP合成轴在二甲双胍适应过程中的分子链接，并为癌症治疗中的二甲双胍增敏提供了有希望的治疗靶点。