2023年6月，美国FDA已批准Talazoparib（他拉唑帕利）与 (Enzalutamide）恩杂鲁胺联合用于治疗同源重组修复（HRR）基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。据临床试验数据显示，这种联合疗法能够将HRR基因突变前列腺癌mCRPC患者的疾病进展或死亡风险降低55%。这使得Talazoparib成为首个获得FDA批准与现有标准治疗（恩杂鲁胺）联合使用来治疗HRR基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。这一批准有望为转移性前列腺癌患者提供更有效的治疗选择。

临床试验结论

美国FDA的批准基于TALAPRO-2研究的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，共有399名HRR基因突变的mCRPC患者参与其中。参与者需要在以下12个HRR途径基因中至少有一个发生突变：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C。研究的主要疗效终点是通过盲法独立中央评估的放射学无进展生存率（rPFS）。

根据试验结果显示，在HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，使用Talazoparib联合恩杂鲁胺治疗的患者相对于接受安慰剂和恩杂鲁胺的患者，其无进展生存期（rPFS）在统计学上有显著的改善。这意味着这种联合疗法可以延长HRR基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疾病稳定期。这一结果对于这些患者来说，意味着有更好的治疗选择和更长的生存时间。

在TALAPRO-2研究中，联合使用Talazoparib与Enzalutamide治疗HRR基突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的放射学无进展生存率（rPFS）中位数尚未达到，但根据危险比（HR）的统计分析结果，该联合疗法相较于安慰剂和恩杂鲁胺单用可以显著改善患者的疾病进展风险。危险比为0.45，95%的置信区间在0.33至0.61之间，p值小于0.0001，证明了在统计学上的显著性差异。 

在进行了BRCA突变状态的探索性分析时，研究发现BRCA突变mCRPC患者的rPFS危险比为0.20，95%的置信区间在0.11至0.36之间。这意味着对于BRCA突变mCRPC患者，Talazoparib与Enzalutamide联合治疗的效果更为显著，可以大大延长放射学无进展生存期。

而对于非BRCA HRR基因突变的mCRPC患者，联合治疗的危险比为0.72，95%的置信区间在0.49至1.07之间，虽然未达到统计学显著性，但也显示出一定的生存益处。这些研究结果表明使用他拉唑帕利与恩杂鲁胺联合治疗HRR基因突变mCRPC患者能够显著改善放射学无进展生存期，尤其对于BRCA突变患者来说效果更加明显。然而，这些结果仅为研究中得出的初步结果，还需要更多的研究和临床实践来验证和确认。

在试验过程中，最常见的不良反应（发生率≥10%）包括实验室检测异常，例如血红蛋白降低、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、疲劳、血小板减少等。在所有mCRPC患者（共511名）中，39%需要输血，其中22%需要多次输血。此外，有2名患者被诊断为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）。

PARP抑制剂

PARP抑制剂是一类药物，其作用机制是抑制DNA修复途径中的聚合酶结合蛋白（PARP），从而干扰恢复受损DNA的正常功能。PARP酶在细胞遭受DNA损伤时起到修复作用，而抑制PARP则会导致受损DNA积累，最终导致细胞死亡。

PARP抑制剂主要用于治疗某些与DNA修复途径相关的癌症，如BRCA1和BRCA2基因突变相关的卵巢癌和乳腺癌。这些基因突变会导致DNA修复能力下降，而PARP抑制剂可以进一步干扰DNA修复过程，使肿瘤细胞累积致命的DNA损伤，从而提高治疗效果。

PARP抑制剂也可以用于治疗DNA损伤修复缺陷相关的其他肿瘤，如前列腺癌、胰腺癌和肺癌等。然而，对于非BRCA突变的患者，PARP抑制剂的治疗效果可能较低。PARP抑制剂的常见副作用包括恶心、呕吐、疲劳、贫血等，但相对较轻。与其他化疗药物相比，PARP抑制剂一般更易耐受。

Talazoparib属于PARP抑制剂

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，由于早期症状不明显，大多数患者在确诊时已处于局部晚期。常规情况下，前列腺癌的治疗可以采用手术和化疗等方式。然而，许多患者在经历初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后，当疾病进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，治疗变得更加具有挑战性。

尽管现有药物或手术治疗可以降低雄激素水平，但肿瘤仍然会继续发展，使得mCRPC患者的5年生存率较低，通常不超过30%。Talazoparib是一种口服PARP抑制剂，PARP在细胞DNA修复机制中扮演着关键的角色。因此，PARP抑制剂可以有效治疗那些存在BRCA突变或缺乏DNA同源重组修复机制的肿瘤。

TALAPRO-2研究中，Talazoparib与Enzalutamide联合治疗HRR基因突变mCRPC患者的效果得到验证，并显示出显著的疾病进展风险降低。通过提供新的治疗选择，特别是对于BRCA突变患者，Talazoparib的批准为转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来了希望。然而，需要进一步研究和临床实践来进一步验证和确认这一治疗方案的效果。

恩杂鲁胺(Enzalutamide) 它是一种雄性激素受体拮抗剂，可用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者和已经扩散到身体其他部位、并且不再对降低睾丸激素用药或手术治疗作出反应的前列腺癌处方药，并可用于抗肿瘤药多西他赛治疗后的前列腺癌患者。   【恩杂鲁胺作用机制】

①竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合

②抑制核易位的雄激素受体

③抑制雄激素受体与DNA发生作用。与第一代雄激素受体抑制剂比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力，对741位色氨酸突变为半肤氨酸突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性，并且不促进雄激素受体向核的迁移。

小结

在2018年，Talazoparib已获得美国FDA的批准，用于治疗伴有BRCA基因突变（gBRCAm）的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。Talazoparib是首个经证实与恩杂鲁胺联合使用可为mCRPC患者带来临床益处的PARP抑制剂，这将改变mCRPC患者的新标准治疗方法，为那些面临困境的mCRPC患者带来新的希望。

参考文献：

[1] https://www.fda.gov 

Tags： FDA批准他拉唑帕利+恩杂鲁胺，前列腺癌患者死亡风险降低55%！