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PNAS | 接连取得进展！浙江大学梁廷波团队揭示肠道菌群失衡通过调节色氨酸代谢和上调SREBP2促进肝癌的发生

来源 2022-12-28 12:00:15 医疗资讯

肠道菌群和肝癌之间存在复杂的相互作用。然而，肠道微生物组在肝脏肿瘤发病中的作用尚不清楚。

2022年12月19日，浙江大学梁廷波团队在PNAS 上在线发表题为“Gut flora disequilibrium promotes the initiation of liver cancer by modulating tryptophan metabolism and up-regulating SREBP2”的研究论文，该研究采用流体动力学转染致癌基因诱导小鼠肝癌，探讨肝癌的发生机制。肠道菌群耗竭促进肝脏肿瘤发生，但未促进其进展。在肠道菌群失衡的小鼠中可观察到固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP2)升高。SREBP2或Srebf2 RNA干扰的药理学抑制可减弱肠道菌群失衡下小鼠肝癌的起始作用。此外，肠道微生物群的减少会损害肠道色氨酸代谢，从而激活芳香烃受体(AhR)。

AhR激动剂Ficz可在翻译后抑制SREBP2并逆转小鼠肿瘤的发生。此外，AhR基因敲除小鼠肝脏肿瘤发生明显加速。补充产生色氨酸代谢物的罗伊氏乳杆菌可以抑制肠道菌群失衡小鼠SREBP2的表达和肿瘤的发生。总之，该研究结果确定了肠道菌群不平衡通过肠道和肝脏之间色氨酸代谢平衡的AhR-SREBP2轴促进肝癌发生的机制，为制定通过肠道菌群控制预防肝癌的新策略提供重要理论依据。

另外，2022年12月23日，浙江大学徐平龙、梁廷波及华南农业大学黄耀伟共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“Targeting proteostasis of the HEV replicase to combat infection in preclinical models”的研究论文，该研究表明靶向HEV复制酶的蛋白质内稳态可以对抗临床前模型中的感染。这项研究共同阐明了宿主-HEV 相互作用的关键蛋白平衡途径，并为将对HEV生命周期的新认识转化为临床有前景的抗病毒药物铺平了道路（点击阅读）。

2022年12月20日，浙江大学白雪莉及梁廷波共同通讯在Cell Death & Differentiation（IF=12）在线发表题为“Targeting ubiquitin-specific protease 8 sensitizes anti-programmed death-ligand 1 immunotherapy of pancreatic cancer”的研究论文，该研究表明靶向泛素特异性蛋白酶8能够使胰腺癌的抗程序性死亡配体1免疫疗法敏感。该研究结果强调了靶向USP8的重要性，它可以使PD-L1靶向的胰腺癌对免疫治疗敏感，并可能代表未来治疗胰腺肿瘤患者的一种新的治疗策略（点击阅读）。

2022年12月8日，浙江大学张普民、梁廷波及中国科学院上海药物研究所谭昌恒共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的研究论文，该研究鉴定了一类具有广谱抗癌活性的强效USP25/28抑制剂（点击阅读）。

原发性肝癌目前是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。公认的危险因素包括慢性丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、饮酒和糖尿病。肠道菌群是癌症的标志之一，在肝癌中发挥关键作用。目前大多数研究都集中与肠道菌群与肝癌发生的关系。

脂多糖(LPS)是研究最多的细菌成分之一，据报道，其受体toll样受体4 (TLR4)在对于促进肝脏肿瘤的发生是必需的，但不是肝脏肿瘤的起始。有报道称，肠道灭菌有效地减弱了肝脏肿瘤的进展。在非酒精性脂肪性肝炎相关的肝细胞癌(HCC)中，肠道菌群通过抑制抗肿瘤免疫来促进HCC的进展。然而，鲜有证据表明肠道共生细菌在肝脏肿瘤发生中的作用。

肝与肠之间的对话相互调节代谢和免疫功能。越来越多的证据表明，肠道共生菌通过调节宿主抗肿瘤免疫在肝脏肿瘤进展中发挥重要作用。更重要的是，肠道菌群通过其代谢产物影响肝脏代谢。其中，胆固醇代谢受肠道微生物群的调节，其稳态与肝癌密不可分。据报道，甲羟戊酸途径对肿瘤的发生和发展是不可或缺的。

在肝癌中，p53阻断甲羟戊酸途径的主要转录调节因子——固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP2)的激活，从而抑制肿瘤的发生。此外，膳食胆固醇通过诱导小鼠肠道微生物群和代谢物的改变来驱动NAFLD-HCC的形成。然而，肠道菌群失衡引起的胆固醇代谢异常是否影响肝脏肿瘤的发生及其机制尚不清楚。

肠道共生菌减少促进小鼠肝脏肿瘤的发生（图源自PNAS ）

在该研究中，研究人员使用流体动力学转染诱导肝癌模型，发现抗生素诱导的肠道菌群失衡显著促进了肝癌的发生和肝脏胆固醇的合成。肠道菌群失衡诱导的肝脏胆固醇代谢与肠道中的色氨酸代谢物及其受体芳香烃受体(AhR)的激活有关。总之，该研究确定了来自肠道菌群的色氨酸代谢物在肝脏中通过AhR信号通路调节SREBP2表达中的作用，这对预防肝脏肿瘤的发生至关重要。该结果为预防肝脏肿瘤的发生提供了新的见解，并可能有助于肝癌预防策略的开发和发展。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2203894119

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