胰腺癌被人们称作“癌王”，因其超高的治疗难度以及恶性程度而令人闻风丧胆。美国国家癌症院的统计数据中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，仅有2.9%，为常见癌症中最低。

90%-93%的胰腺癌患者会出现KRAS突变。KRAS是一种小GTP酶，通常在上游受体酪氨酸激酶（如EGFR（表皮生长因子受体）和相关家族成员ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERRB4(HER4)）活化后，在非活性状态（与GDP结合）和活性状态（与GTP结合）之间循环。KRAS信号进一步受到鸟嘌呤核苷酸交换因子的调节，如SOS1（催化GDP与GTP交换以激活KRAS）和GTP酶激活蛋白（催化GTP内在水解回GDP以灭活KRAS）。活化的KRAS结合并激活多个下游效应通路，特别是RAF-MEK-ERK MAPK信号通路。致癌性KRAS突变破坏GTP水解或加速GDP-GTP交换，导致活性GTP过量结合KRAS。

KRAS存在多种激活突变，在不同癌症类型中发现的比例不同。虽然在胰腺癌中最常见的突变是G12D、G12V和G12R，但在肺癌中最常见的突变是G12 C（密码子12突变的46%）。

KRAS G12C突变在胰腺癌中并不常见，发病率仅为2%，但该亚型对疾病的诊断和治疗尤为重要。Sotorasib（AMG510）是一种G12C抑制剂，在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌中具有良好的客观缓解率（ORR）为32.2%，但在结直肠癌和胰腺癌中作为单药治疗时，主要发挥稳定疾病进展的作用。

最新一项单组1－2期临床试验，评价 sotorasib 治疗在至少接受过一次全身治疗的 KRAS p.G12C 突变胰腺癌患者中的安全性和有效性。

今年ASCO大会上报告Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100试验的数据，使用Sotorasib治疗曾经接受过大量预处理(多线治疗，其中79%的患者接受过至少2种或更多治疗)的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者，取得了不错的疗效。患者38例，接受Sotorasib治疗的整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，也就是说有84.2%的患者达到了临床疾病稳定。治疗的中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。

1 期的主要目标是评估安全性并确定 2 期的推荐剂量。在 2 期，患者每天口服一次 960 毫克的 sotorasib。 第 2 阶段的主要终点是中央确认的客观反应（定义为完全或部分反应）。 在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或疾病稳定）、无进展生存期和总生存期。 还评估了安全性。

从2019年7月3日到2021年1月25日，7个国家25个中心的研究人员共招募了38名KRAS p.G12C突变胰腺癌患者； 12 名患者入组 1 期，26 名患者入组 2 期（补充附录图 S1）。 所有 38 名患者都接受了每天 960 毫克剂量的口服 sotorasib，并被纳入分析。 中位治疗持续时间为 18 周（范围，1 至 48）； 25 名患者 (66%) 接受了 3 个月或更长时间的治疗，8 名 (21%) 患者接受了 6 个月或更长时间的治疗。 根据研究者的评估，两名患者 (5%) 在疾病进展后继续接受治疗，认为会有持续的临床益处。 截至数据截止日期（2021 年 11 月 1 日），36 名患者 (95%) 已停止治疗，疾病进展是最常见的原因（32 名患者 [84%]）。 在停止治疗的 36 名患者中，有 26 名 (72%) 死亡或退出试验，并且没有接受后续的抗癌治疗。 其余 10 名患者中的大多数接受了化疗（表 S1）。

在两个阶段的 38 名患者中，8 名患者（21%；95% 置信区间 [CI]，10 至 37）经盲法独立中央审查评估确认部分缓解（表 2）。 没有患者有完全反应。 表 S2 中提供了根据研究者评估做出的答复。 在这 8 名患者中，中位缓解时间为 1.5 个月（范围，1.3 至 5.6），缓解持续时间为 5.7 个月（95% CI，1.6 至无法评估）（表 2）。 在这些患者中，有 5 名 (62%) 在大约第 6 周的第一次肿瘤评估时观察到反应。截至数据截止日期，8 名患者中有 2 名 (25%) 继续接受治疗， 持续治疗时间约为 10 个月（图 1A）。

在 30 名患者 (79%) 中观察到任何大小的目标病变的肿瘤缩小（图 1B）。 图 S3 提供了根据研究者评估的目标病灶的肿瘤缩小情况。

中位无进展生存期为 4.0 个月（95% CI，2.8 至 5.6）（图 1C）。 表 S3 提供了通过盲法独立集中审查和研究者评估评估的中位无进展生存期。 Kaplan-Meier 估计的无进展生存期在 6 个月时为 31.6%（95% CI，16.7 至 47.7），在 9 个月时为 9.9%（95% CI，2.0 至 25.6）。 中位随访 16.8 个月（95% CI，9.5 至无法评估），中位总生存期为 6.9 个月（95% CI，5.0 至 9.1）（图 1D）。 Kaplan-Meier 估计的 12 个月总生存率为 19.6%（95% CI，7.2 至 36.3）。

胰腺癌是最难诊断和治疗的癌症之一。 在这项 1-2 期试验中，sotorasib 单药疗法在经过大量预处理的 KRAS p.G12C 突变晚期胰腺癌患者中显示出有希望的抗癌活性。 该试验中显示的 sotorasib 的临床活性提供了证据，表明靶向 KRAS 是治疗晚期胰腺癌的可行策略。 此外，sotorasib 对 KRAS p.G12C 突变的临床活性应该会促进旨在设计和开发与胰腺导管腺癌中更常见的 KRAS 突变形式相关的抑制剂的努力。 评估 sotorasib 联合其他抗癌疗法的安全性和有效性的研究正在进行中。

原始出处：

Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2208470

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