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Rett综合征(RTT)是一种严重的神经发育障碍疾病,以神经功能障碍和寿命缩短为特征,主要发生在女性患者中,涉及MECP2基因的功能缺失突变。
早期研究表明用腺相关病毒血清型9 (AAV9)通过静脉注射重新引入野生型MECP2可以延长小鼠寿命。然而静脉给药AAV9-MECP2会在WT小鼠体内产生致死性肝毒性,由此引发的安全问题,也给AAV基因疗法蒙上了阴影。
2022年11月14日,来自中国科学院神经科学研究所的科学家在Neuroscience Bulletin 杂志发表题为“Extension of the Lifespan of a Mouse Model of Rett Syndrome by Intracerebroventricular Delivery of MECP2”的文章,该文章发现通过侧脑室注射AAV9-MECP2可以显着延长MECP2突变小鼠的寿命,同时体重减轻、运动评分异常和步态评分异常等病理特征也发生了好转。
为了产生Mecp2基因完全敲除(KO)而无嵌合的Mecp2-/y小鼠,研究人员将spCas9 mRNA和4个sgRNAs注入受精卵的细胞质中,发现了一个突变的Mecp2等位基因,其外显子缺失了4个bp,这导致了Mecp2基因的移码以及大脑中Mecp2蛋白的沉默。
与雄性WT小鼠相比,Mecp2突变小鼠的寿命明显缩短,中位生存期为43.2天。奇怪的是本研究的Mecp2-突变小鼠的中位生存期比其他报道短(约60 ~ 70天),这可能与母系Mecp2-/+小鼠育儿能力受损有关。
注射AAV一个月后,发现与注射对照AAV9载体的雄性WT小鼠相比,AAV9- hsyn -MECP2小鼠MECP2归一化蛋白水平增加了41.3%±7.8%, AAV9-cag-MECP2小鼠MECP2归一化蛋白水平增加了38.9%±6.9%,重要的是AAV9-hSyn-MECP2和aav9-cac-Mecp2均显着延长了Mecp2突变小鼠的寿命。
为了评估MECP2突变小鼠神经元中的MECP2转导效率,研究人员对MECP2和NeuN进行了免疫荧光染色,结果表明在整个大脑的神经元中,包括皮层、海马和下丘脑,MECP2的蛋白质水平被部分挽救。然而大脑各区域的转导效率不同,效率最高的是下丘脑,而效率最低的是海马区。
总而言之,该研究基于CRISPR/Cas9技术构建了Mecp2突变模型,发现AAV9-CAG-MECP2诱导MECP2广泛、持久的恢复,可以显着延长MECP2突变小鼠的寿命,并逆转体重减轻、运动评分异常和步态评分异常等病理特征,为基因疗法治疗RTT提供了一个潜在的策略。
原始出处:
Yang, K., Cheng, C., Yuan, Y. et al. Extension of the Lifespan of a Mouse Model of Rett Syndrome by Intracerebroventricular Delivery of MECP2. Neurosci. Bull. (2022). https://doi.org/10.1007/s12264-022-00974-y.
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