首页 > 医疗资讯/ 正文
脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志性特征,但特定脂肪酸(FA)种类和相关酶在肿瘤发生中的机制仍不清楚。虽然以前的研究集中于棕榈酸等长链脂肪酸(LCFAs)在癌症中的作用,但很少关注超长链脂肪酸(VLCFAs)的作用。
2022年11与21日,首都医科大学李兵辉团队在EMBO Journal (IF=14)在线发表题为“Stearate-derived very long-chain fatty acids are indispensable to tumor growth”的研究论文,该研究表明乙酰辅酶A羧化酶(ACC1, 一种参与脂肪酸生物合成的关键酶)的缺失,抑制了人类癌细胞中VLCFAs的从头合成和延伸。ACC1缺失显著降低细胞VLCFA,但仅轻微影响LCFA水平,包括有营养价值的棕榈酸酯。因此,肿瘤生长对VLCFA的调节非常敏感。
进一步研究表明,VLCFA缺乏导致神经酰胺以及下游葡糖神经酰胺和鞘磷脂的显著减少,这会损害线粒体形态并使癌细胞对氧化应激和细胞死亡敏感。综上所述,该研究强调了VLCFA是癌细胞存活的选择性需求,并揭示了抑制肿瘤生长的潜在策略。
脂肪酸是一组不同的脂肪族碳氢化合物,带有极性羧基端基。这些分子的长度、碳原子数和饱和度各不相同,包括双键的数量和位置。基于饱和度,脂肪酸可以不含双键、含一个双键或含一个以上双键,分别称为饱和(SFAs)、单不饱和(MUFAs)和多不饱和脂肪酸(PUFAs)。哺乳动物细胞可以从乙酰辅酶A从头合成脂肪酸,乙酰辅酶A主要来源于葡萄糖、谷氨酰胺和乙酸。其后,乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶转化为丙二酰辅酶A。
有两种同工酶,乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)和乙酰辅酶A羧化酶2 (ACC2),在细胞内介导独特的生理功能。ACC1主要定位于胞质溶胶,而ACC2与线粒体外膜相关。因此,ACC1在细胞质中产生丙二酰辅酶A,丙二酰辅酶A是脂肪酸合成的主要碳供体。七个丙二酰辅酶A分子作为延伸单元,与乙酰辅酶A一起作为起始物,被脂肪酸合酶(FASN)催化形成一个16碳饱和脂肪酸棕榈酸酯。相比之下,ACC2合成的丙二酰辅酶A位于线粒体表面附近,被认为是肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)的抑制剂,从而调节长链脂肪酸向线粒体的运输,用于随后的β-氧化。
超长链脂肪酸(VLCFAs)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC1)促进肿瘤生长机制(摘自 EMBO Journal )
哺乳动物细胞可以用硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)在烃链的D9位置产生双键,形成n-9 MUFAs,如棕榈酸酯和油酸酯。然而,这些细胞不具备在D3或D6位置产生有双键的不饱和脂肪酸的能力。因此,哺乳动物细胞必须摄取n-3和n-6不饱和脂肪酸(主要是亚油酸和α-亚麻酸),作为必需的营养物质。这些脂肪酸可以进一步延伸为超长链的脂肪酸(VLCFAs,C≥ 22)。
VLCFAs的延伸主要发生在内质网(ER)中,通过重复延伸循环,即由延伸酶(超长脂肪酸的延伸,ELOVL1-7)、3-乙酰酰基辅酶A还原酶(KAR)、3-羟酰基辅酶A脱水酶(HACD1-4)和反式-2-烯酰基辅酶A还原酶(TECR)催化的四个连续转化。虽然多不饱和脂肪酸可以由脂肪酸去饱和酶(FADS1-3)产生,并且主要从膳食必需的亚油酸和α-亚麻酸中延伸,但是许多必需多不饱和脂肪酸必须从体外摄取。
脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志之一。在过去几十年中,癌症中异位从头脂肪酸合成的作用被广泛研究,而其中涉及的酶ACC1和FASN被认为是潜在的抗肿瘤靶。然而,仍然需要确定这些参与脂肪酸合成的酶如何影响细胞脂质代谢。该研究对FASN基因敲除和ACC1/2基因敲除细胞进行了脂质代谢组学分析,并系统地比较了这些数据。最终揭示了肿瘤生长易受VLCFAs的调控,而不是LCFAs(包括棕榈酸酯),并进一步剖析了潜在的机制:
1、ACC1耗竭可降低VLCFA降低,但不会降低人类癌细胞中的长链脂肪酸水平。
2、VLCFA伸长可增强异种移植模型中的肿瘤生长。
3、VLCFA 缺乏导致神经酰胺以及下游葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂的显着减少。
4、VLCFA缺乏会损害线粒体形态,并使癌细胞对氧化应激敏感。
参考消息:
https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2022111268
- 搜索
-
- 1000℃李寰:先心病肺动脉高压能根治吗?
- 1000℃除了吃药,骨质疏松还能如何治疗?
- 1000℃抱孩子谁不会呢?保护脊柱的抱孩子姿势了解一下
- 1000℃妇科检查有哪些项目?
- 1000℃妇科检查前应做哪些准备?
- 1000℃女性莫名烦躁—不好惹的黄体期
- 1000℃会影响患者智力的癫痫病
- 1000℃治女性盆腔炎的费用是多少?
- 标签列表
-
- 星座 (702)
- 孩子 (526)
- 恋爱 (505)
- 婴儿车 (390)
- 宝宝 (328)
- 狮子座 (313)
- 金牛座 (313)
- 摩羯座 (302)
- 白羊座 (301)
- 天蝎座 (294)
- 巨蟹座 (289)
- 双子座 (289)
- 处女座 (285)
- 天秤座 (276)
- 双鱼座 (268)
- 婴儿 (265)
- 水瓶座 (260)
- 射手座 (239)
- 不完美妈妈 (173)
- 跳槽那些事儿 (168)
- baby (140)
- 女婴 (132)
- 生肖 (129)
- 女儿 (129)
- 民警 (127)
- 狮子 (105)
- NBA (101)
- 家长 (97)
- 怀孕 (95)
- 儿童 (93)
- 交警 (89)
- 孕妇 (77)
- 儿子 (75)
- Angelababy (74)
- 父母 (74)
- 幼儿园 (73)
- 医院 (69)
- 童车 (66)
- 女子 (60)
- 郑州 (58)