2022年11月6日，美国心脏病学会（AHA）年会公布了2期试验BrigHTN结果：接受醛固酮合酶抑制剂baxdrostat 2 mg治疗的患者诊室收缩压水平降低20.3 mm Hg，比安慰剂组多降低11.0 mmHg；服药未影响血清皮质醇水平。研究性醛固酮合酶抑制剂可能是降低难治性高血压患者血压的有效新疗法。试验结果同步发表于NEJM。

1. 研究详情

在这项多中心、安慰剂对照试验中，研究人员随机分配了患有难治性高血压、血压为 130/80 mm Hg 或更高、并且正在接受稳定剂量的至少三种抗高血压药（包括利尿剂）的患者接受baxdrostat（0.5 mg、1 mg 或 2 mg）每天一次，持续 12 周或安慰剂。主要终点是与安慰剂组相比，每个baxdrostat组从基线到第12周的收缩压变化。

共有248名患者完成了试验。在2mg，1mg，0.5mg和安慰剂组中分别观察到收缩压的剂量依赖性变化为-20.3 mm Hg，-17.5 mm Hg，-12.1 mm Hg和-9.4 mm Hg。2mg组和安慰剂组收缩压变化的差异为-11.0 mm Hg（95%置信区间[CI]，-16.4至-5.5;P<0.001），1mg组和安慰剂组之间的这种变化差异为-8.1mm Hg（95%CI，-13.5至-2.8;P=0.003）。

在安全性方面， 在试验过程中没有死亡发生，没有严重的不良事件被研究者归因于baxdrostat，也没有肾上腺皮质功能不全的情况。2例患者与Baxdrostat相关的钾水平升高为6.0 mmol /升或更高，但在停药和重新开始用药后，这些升高没有复发。

2.研究者评论

至少20年来，研究人员一直试图创造一种药物，通过抑制激素合成而不是阻断盐皮质激素受体来直接降低醛固酮水平。

让这变得异常困难的是制造醛固酮合成酶的酶和制造皮质醇合成酶所需的酶，11-β-羟化酶，有93%的序列相似。然而，Baxdrostat能够选择性地阻断醛固酮合成酶，从而在不阻断皮质醇产生的情况下产生醛固酮，该研究的主要作者兼CinCor Pharma临床开发执行副总裁Mason W. Freeman博士解释说， “我们有漂亮的生物标记证据，不仅可以证明血压降低，而且可以证明血压降低的机制。”

在这项新研究的12周随访中，使用baxdrostat导致血清醛固酮水平下降，从0.5mg剂量的3.0 ng/dL到2 mg剂量的4.9 ng/dL。24小时尿醛固酮水平在所有三种剂量的测试中都有所下降。

Baxdrostat分别以0.5，1.0和2.0mg剂量将血浆肾素活性提高了3.6，5.0和13.8mg/mL/hr，这是其降低盐和液体潴留效果的指标。在整个研究过程中，任何Baxdrostat组的血清皮质醇水平均未降低。

Freeman报道，Baxdrostat耐受性良好，没有被认为与治疗相关的严重不良事件。10例患者共发生18例严重不良事件，其中6例为尿脓毒症患者。8例患者发生10例特别关注的不良事件，包括1例低血压、3例低钠血症和6例高钾血症。

3名患者的钾水平范围为6.0至6.3mmol/L，另外3名患者的钾水平至少连续两次在5.5至5.9 mmol/L之间。其中4名患者能够恢复Baxdrostat并完成试验，而2名患者停止治疗，其中1名是尿脓毒症患者。

Freeman指出，研究人群相对多样化，33%-48%的参与者是西班牙裔或拉丁裔，23%-32%是黑人。

在基线时，所有患者的坐位血压至少为 130/80 mm Hg（平均 147.8/87.9 mm Hg），背景治疗包括 100% 的利尿剂、91%-96% 的靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物、52%-68% 的 β 受体阻滞剂和 64%-70% 的钙通道阻滞剂。

他说，这项研究不是为了测试醛固酮合成酶抑制超过12周的益处和风险，baxdrostat也没有与其他抗高血压药物进行比较。其他的限制是，药物依从性是基于药丸数量而不是药物分析，仅招募估计肾小球滤过率超过45mL / min / 1.73m²的患者降低了高钾血症和其他不良事件的可能性。

尽管如此，“我们认为这些数据表明baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症，”Freeman说。

他指出，该研究的目的是将该药进一步推进到慢性肾脏疾病的2期研究，并在2023年开始高血压的3期研究。

 

原文来源：

https://www.medscape.com/viewarticle/984011#vp_1

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