022年11月6日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会进入第二天，迎来了令人高度关注、热点纷繁的CDE专场。

由CDE仝昕审评员发表了题为“抗肿瘤药物临床研发中最佳给药策略审评考量”的报告，她表示新药上市前应个性化、多维度、综合各种数据制定最佳给药策略。单药的给药策略应从剂量、频率、周期、途径四方面进行综合考虑，联合给药，适时调整，其核心目标为高疗效和低毒性，最后应多学科协作，加强早期的沟通交流。

 

给药策略包括哪些方面？

 

给药剂量

 

贝林妥欧单抗是全球首个靶向CD3和CD19的双特异性抗体药物，于2020年12月3日获得国家药监局批准上市，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。贝林妥欧单抗的分子量低，半衰期短，通常通过连续静脉输注来维持治疗浓度，但如果一次注射的剂量太大，就会有较大量的抗体分子进入中枢神经系统（CNS），与CD19阳性的细胞结合，释放细胞因子，造成神经毒性。因此贝林妥欧单抗的给药方案为：第一个周期的第一周，以9μg/d的剂量给药，然后在接下来的3周内剂量增加到28μg/d，之后休息2周。在接下来的周期，以28μg/d的剂量连续给药4周，休息2周。6周为一个治疗周期。

 

地加瑞克作为目前全球唯一广泛应用于前列腺癌治疗领域的 GnRH 拮抗剂，主要用于治疗晚期前列腺癌，它通过抑制睾丸素达到抑制前列腺癌增生和转移的目的，其最大的特点是不同于以往同类药物治疗作用不稳定，而是从用药开始对癌细胞有持续抑制作用。由于地加瑞克需要通过将睾丸素降低到趋势水平达到治疗效果，采用的给药策略为先高剂量起效，后低剂量维持。

 

给药频率

一般情况下，大多数药物都可适当参考药物半衰期的长短，来确定给药间隔时间，但临床上半衰期和药物持续作用时间是两个不同概念，只要血药在有效血药浓度范围内，药物就起作用，比如虽然卢卡帕利（rucaparib，一种PARP 抑制剂）的平均终末半衰期为17～19 h，但为了达到有效血药浓度，需要BID（每日两次）使用，而达沙替尼（酪氨酸激酶抑制剂）的半衰期只有5～6h，却可以QD（每日一次）使用。

 

给药周期

我们需要根据药物有无蓄积以及出现不良反应等，来决定药物应该连续使用还是间歇使用，如Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，当使用时出现高磷酸盐血症时，它可以通过给药2周、停药1周的方式来控制这个不良反应。

 

给药途径

肿瘤治疗药物的给药途径，包括全身给药和局部给药两种。全身给药包括静脉给药、口服、肌内注射、皮下注射等，药物在体内经过血液分布于全身多个部位，从而杀灭肿瘤细胞。局部给药包括腔内、鞘内、瘤内、介入、膀胱灌注等，使局部暂时维持较高的药物浓度，对局部肿瘤起到较强的杀灭作用。

 

如何制定给药策略？

 

实际上，我们应当个性化、多维度、综合各种数据来制定最佳给药策略，包括疾病特征、药物特征、药物-疾病相互作用及方面的考虑，以达到我们使用抗肿瘤药物的核心目标：高疗效、低毒性。

 

如疾病特征方面，以肝癌为例，用药时应密切关注患者的肝功能，仑伐替尼用于该患者可以基于固定体重进行调整；若肝癌出现脑转移，则需考虑是否需要使用更大剂量以让药物通过血脑屏障；同时，某些基因野生型和突变型的肿瘤需要的药物剂量也存在不同。

案例分享：优化我们的给药策略

 

吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin，GO)是人源化IgG4单克隆抗体与卡奇霉素衍生物组成的ADC，该药物可与表达CD33的白血病细胞特异性结合，内吞后连接子被水解继而释放卡奇霉素，进入细胞核与DNA结合使双螺旋链断裂，最终导致细胞死亡。与吉妥珠单抗奥加米星相关的严重不良反应包括肝毒性(包括静脉闭塞性疾病)、输注相关反应(包括过敏反应)和出血。

 

研究发现，一次大剂量给药后最高血药浓度（C_max）升高过大，显著增加了肝静脉闭塞症的风险，将给药方案由9mg/m²修改为一周内三次给药、每次3mg/m²后，药物有效性相似，却可以大大减少药物的不良反应，体现出给药策略优化能够给药物带来崭新的生命力。

 

联合给药策略

 

为提高抗肿瘤治疗效果，肿瘤治疗药物多采用两种或两种以上药物联合的治疗方案，在联合用药的过程中应注意药物之间相互作用、药物作用的周期特异性和细胞毒性的变化，正确地安排给药顺序可以促进肿瘤治疗药物的合理应用，在提高疗效的同时，减少或避免毒性，消除或延迟耐药性。

 

联合用药面临着更为复杂的情况，更考验药物研究者的智慧，对于每个单药充分的给药策略探索是研究联合给药的基础，联合用药剂量与单药可能相同也可能不同，现如今的上市产品中，真正能做到强强联合的联合给药其实很少。一些成功的联合用药经验可以带给我们很多启发，比如如抗PD-1/L1抗体与其他药物的联合。

 

为什么如抗PD-1/L1抗体可以实现与其他药物的广泛联合呢？这归功于很多因素，比如多种肿瘤存在免疫抑制而如抗PD-1/L1抗体可以解除这种免疫抑制；又如抗PD-1/L1抗体的有效/安全剂量范围大，支持多种给药方案；再者抗PD-1/L1抗体的不良反应与其他药物的不重叠，联合用药安全性有保障。研究者在开展联合用药前，需要去评估所用药物是否具有这些条件。

CTLA-4抗体伊匹木单抗是2011年全球第一个上市的免疫检查点抑制剂，单药在美国FDA获批的适应症仅限于黑色素瘤，分别为不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，及病理显示累及区域淋巴结超过1mm且包括淋巴结在内完全切除的皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗。由于单药疗效不理想，且副反应突出，伊匹木单抗的临床应用进展缓慢。

 

基于PD-1抗体与CTLA-4抗体协同增强抗肿瘤免疫效应的理论基础，PD-1抗体纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗的双免方案已在多种实体瘤开展了一系列成功的临床研究，并在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、MSI-H/dMMR结直肠癌获批了7个适应症（美国FDA）。

 

双免方案的免疫相关不良反应发生率较单药治疗显著增加，而经过临床研究验证，通过剂量优化策略（N1I3 Q3W→N3I1 Q3W→N3 Q2W I1 Q6W），可明显改善双免治疗的安全性。

总结与展望

上市前优化给药策略是抗肿瘤药物研发的关键步骤，应该以患者为核心根据药物和疾病特点制定合理的给药策略，早期充分探索，整体统筹规划，提高临床研发效率。没有永恒的标准模板，只有不变的基本规律。

 

参考资料：

https://mp.weixin.qq.com/s/Ae2VAt3SotsSFuA-cfORhg

https://mp.weixin.qq.com/s/KuD10q58I1FQcZTwOjDTeg

https://mp.weixin.qq.com/s/Bk_GFQIEF84uHkKgQ4a2wQ

https://mp.weixin.qq.com/s/bA8wse8F9CcglnQkTivwaA

https://mp.weixin.qq.com/s/Z9B8fncziIJ001NS4ZUlcA

Tags： CSCO2022 CDE专场|抗肿瘤药物临床研发中最佳给药策略审评考量