精神分裂症属于重性精神病的一种，患者多以青壮年人群为主，具有起病慢、病程长、易反复发作等特点，且病情可呈现出进行性发展状况，病情发作时甚至可能因出现过激行为而对患者健康与安全造成威胁，具有较高的致残率，严重影响患者的正常工作、生活，使得患者难以独立生活，且难以和他人建立亲密关系。

什么是难治性精神分裂症？

国外学者Knae在1996年给出了难治性精神分裂症的定义，即5年间经3种抗精神病药物治疗均未获得理想效果的现象，同时患者对于抗精神病药物的不良反应情况不耐受，且即便予以患者充分维持治疗，但患者症状仍未明显改善。当前临床上对于精神分裂症尚无明确诊断标准，通常认为该病不仅要符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》中精神分裂症的诊断标准，同时还应加强对患者病程、用药情况的重视。有学者认为，对于难治性精神分裂症的诊断应为：患者精神分裂症病程应在3～5年，且所使用的抗精神病药物应不低于3种，并且必须包含氯氮平，用药剂量符合标准（折算氯丙嗪450～ 600 mg/d），治疗时间应超过2个月，PANSS评分应不低于60分。

临床如何治疗？

1. 非药物治疗

1.1 电休克治疗（ECT）：脑源性神经营养因子缺陷也可能是引发精神分裂症发生的重要因素。而ECT作为一种非药物性生物学治疗，是一种高效治疗方式，其治疗安全性与耐受性均非常高。国外学者Martinotti在研究中对于一例难治性精神分裂症患者开展ECT治疗，结果显示随着治疗的进展，患者阳性症状及阴性症状、抑郁状态均有所好转，且患者脑源性神经营养因子水平也呈现出升高趋势，提示ECT治疗在改善难治性精神分裂症患者临床症状外可以发挥积极作用。有学者在研究中采用氯氮平联合ECT方式为收治的难治性精神分裂症患者进行治疗，结果显示联合治疗组患者治疗后PANSS总分及PANSS阳性评分均低于单用氯氮平组，提示联合治疗在难治性精神分裂症患者中的应用效果更理想。同时近年来，随着无抽搐电休克疗法的发展，其治疗安全性得到了逐步提升，故而逐渐受到越来越多患者及家属的认可和接受。

1.2 重复经颅磁刺激：重复经颅磁刺激（r TMS）属于物理疗法的一种，该疗法具有无痛、安全、绿色、无创等多方面的优势，已在精神病、神经疾病、康复等多个领域得到推广使用。重复经颅磁刺激的主要作用机制是通过磁信号对患者外周神经肌肉及大脑神经产生刺激，并通过不同频率来达到治疗效果。临床上多项研究表明，r TMS在改善难治性精神分裂症患者阳性及阴性症状方面可以发挥一定积极作用。在高频（＞1 Hz）时可促使患者前额叶皮质兴奋性增加，从而可达到改善患者阴性症状的效果；而低频时则可以对患者颞叶活动情况进行抑制，从而达到改善患者幻听症状的效果。有学者在研究中采用重复经颅磁刺激联合利培酮方案为收治的难治性精神分裂症患者进行治疗，结果显示治疗效果理想，且安全性好，表明重复经颅磁刺激在难治性精神分裂症患者的治疗中可发挥积极作用。

1.3  认知行为疗法（CBT）：虽然精神分裂症患者坚持服药后病情能够获得一定改善缓解，但仍然有25%～60%的患者伴有妄想、幻觉等症状，且多数首发及稳定期精神分裂症患者并不愿意长期用药，用药依从性相对较低。故而，探寻更为有效的治疗方式十分必要。CBT在改善精神分裂症患者病情中能够起到积极作用，该疗法是由国外学者A.T.Beck提出的一种心理治疗方法，该疗法具有疗程短、有一定认知取向等特点，对于因不合理认知、焦虑症、抑郁症等因素所致的心理疾病方面的应用较多。认知行为疗法主要关注患者的不合理认知情况，旨在通过引导患者改善对事物、自身及他人看法、态度的方式来达到改善患者心理状态的效果。吴会敏等在研究中采用认知行为疗法对收治的精神分裂症患者实施治疗，结果显示治疗后患者阴性症状、认知功能均有所改善，表明认知行为疗法在难治性精神分裂症患者中可以发挥一定积极作用。但这一治疗方法仍处于起步阶段，研究应用过程中仍然不可避免地会存在一定的问题和不足，需要临床上继续进行更深入的探讨研究。

1.4  精神外科治疗：随着医学技术的发展，立体定向技术、神经影像学技术等先进医疗技术逐渐被应用到精神分裂症患者的治疗中，并逐渐获得患者及社会大众的接受与认可。有研究显示，以定向技术为基础的电凝技术、射频热凝技术等在脑组织纤维切断治疗中，不仅可以提升手术治疗效果，同时还可以减少治疗损伤，其疗效与安全性均较为理想。而以立体定向技术为基础的脑内核团毁损治疗在难治性精神分裂症患者中作用也逐渐获得大众认可，但需要注意的是，难治性精神分裂症患者在精神外科治疗时存在严格适应证，只有患者在行药物治疗无效或患者对药物不耐受、病情严重影响患者正常生活者，才可考虑行精神外科治疗。

2.药物治疗

2.1 单种药物治疗

氯氮平：是临床上治疗难治性精神分裂症较为常用的一种抗精神病药物，该药物属于第二代抗精神病药物的一种，是多种受体拮抗药物，用药后通过拮抗中枢5-羟色胺2受体可产生较强的抗精神病功效。同时该药物还可起到抑制患者兴奋、冲动症状的效果，对于患者妄想、幻想症状有较好的疗效。该药物已在临床证实相对于其他抗精神病药物的疗效更理想，是当前临床上最有效的一种抗精神病药物。因此，该药物通常被应用到有暴力行为、有持续敌意的难治性精神分裂症患者的治疗中。

国外学者在研究中对氯氮平在难治性精神分裂症患者的应用效果进行了回顾性评估分析，结果显示该药物在不同年龄、不同性别、不同种族的难治性精神分裂症患者中的应用效果无明显差异，但在30～40岁患者中的对冲动激越活动过多的改善情况更理想。但不可忽略的是氯氮平在用药期间也具有一定不足之处，其最明显之处就在于易引起多种严重不良反应，如心脏疾病风险、粒细胞缺乏症、体重增加、代谢紊乱等，从而容易影响患者对治疗的耐受性。

2.2 联合用药

联合用药是临床上治疗难治性精神分裂症患者的常用方式，其主要是指不同结构的抗精神病药物间的联合使用。尤其是当单种药物耐药时首选联合用药。

目前，临床上治疗难治性精神分裂症患者的常用联合用药方案多以氯氮平联合氨磺必利治疗。一项双盲实验中，对患者进行为期3个月的治疗后,对照组（氯氮平治疗患者）当中治疗有效率为58.8%（20/34）,研究组（氯氮平联合氨磺必利治疗患者）的治疗有效率为82.4%（28/34）,两组数据对比差异具有统计学意义,p＜0.05，即使用氨磺必利与氯氮平治疗难治性精神分裂症具有较好的治疗效果,且药物使用的安全性也较高,值得推广。

另外，有研究使用中药温胆汤联合氨磺必利治疗难治性精神分裂症发现，将氨磺必利与中药汤温胆汤配合应用能促进患者临床症状缓解，提高治疗效果，治疗后的 PANSS 阳性症状评分、阴性症状评分均低于对照组，并且联合应用能促进患者神经功能修复，促进患者康复。

除了临床治疗外应注意加强对患者心理疏导及社会功能、生活自理能力锻炼的重视，以帮助患者学习新知识、建立起积极乐观的生活态度，从而逐渐帮助患者建立正常的生活习惯与行为模式，以加速患者康复、提升患者的生活质量。

参考文献

[1]  刘开智.氨磺必利与氯氮平治疗难治性精神分裂症的双盲对照研究[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(70):169.

[2]苏方勇.温胆汤联合氨磺必利治疗难治性精神分裂症临床观察[J].光明中医,2022,37(19):3575-3577.

[3]陈溪.难治性精神分裂症治疗现状研究[J].心理月刊,2022,17(16):238-240.

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